1.1课程设计理念
结合学生情况、教学资源等实际，课程设计上力求达到可操作性、科学性和规范性。以职业岗位需要的知识技能为课程设计的依据，按照企业实际药物分离纯化生产过程进行教学，依次讲授基本原理、萃取技术、蒸馏技术、色谱分离技术、膜分离技术、固液分离技术、固相析出技术、干燥技术和电泳技术。合理的教学内容是实现教学目标的保证，药物分离与纯化技术课程涉及一些工程计算等工程性比较强的内容，学生可以把这些知识作为兴趣课后学习，而在课堂上要精选分离纯化基础原理、技术等教学内容，以“必需、够用”为原则，并且适当引入新技术，拓宽学生的视野。减少知识的抽象性，多采用实物、模型、多媒体等直观教学的形式，探索现场教学模式，提高教学效果。要为学生学习和掌握技能奠定必要、足够的理论基础，同时注意理论知识的把握程度，不一味强调理论知识的重要性和完整性，在淡化理论的同时根据实际工作需求培养学生的实践技能。
1.2积极引导启发鼓励
学生认识不到课程的重要性主要是因为没有明确的职业规划，对未来职业的具体工作过程不了解，意识不到课程内容在以后工作中的作用。适当给学生介绍药品生产工作岗位的具体任务流程，同时建立生产工艺技术与质量控制的概念，让学生认识到药物分离与纯化技术在整个制药过程中的关键性地位。在传授知识的同时还要注重培养学生良好的学习习惯，利用课后时间与学生接触，多去理解学生的感受，给予他们积极的鼓励和建议。
1.3合理导入适当拓展
上好课的前提是备好课，不仅要选用合适的教材，还要提前了解学生相关知识基础和理解接受能力，在课堂教学中要随时观察学生反应，以合理的速度引导学习，顺利完成教学任务。绪论作为教学的开始，是该课程的第一堂课，其教学效果不仅直接影响到教师后续的教学，也影响到学生对该课程的学习。绪论中对整个课程的导入很关键，以后讲授每个章节时对章节的导入也很重要，良好的导入能激发学生的兴趣，改善教学效果。与飞速发展的科学技术相比，教材的内容总是滞后的，教学内容不能局限于教材。教师要关注最近研究进展，把学科发展前沿的技术介绍给学生。还可以自己的科研经验作为教学素材，让学生了解科学的研究方法和过程。例如薄层色谱是实验室广泛应用的分离纯化方法，其原理、操作在课本中都会有详细的介绍，但在实际科研过程中会遇到很多问题，而这些问题的解决方法是在课本里面学不到的，教师可以把这些经验归纳出来，传授给学生。另外还要补充一些GMP的相关知识，从整体上介绍药物从研发到制成成品的过程，让学生有一个整体的认识。
1.4方法多样合理搭配
本课程理论深奥抽象，与日常生活关系不大，在教学中如果仅用语言和板书进行讲述，缺乏形象直观的展示，学生会对很多知识点理解困难，对学习失去兴趣。多媒体课件可以展示各种图片、动画、影像资料，比传统教学方式更为直观。它能使复杂、抽象的理论简单化、形象化，还能解决实验条件不足的问题，开阔学生眼界、拓宽知识面。由于教学资源的限制，实验室条件很难跟上先进仪器设备的发展，也不可能具备所有的制药机械，借助多媒体可以将新技术、新设备直观的展示给学生，展示完整的工艺流程，加深印象。但多媒体包含知识量大，授课速度快，学生注意力容易分散，所以多媒体不能代替传统教学方法。教师在用多媒体授课的同时用板书将知识点进行归纳，适当提问，有利于教师和学生之间的互动交流，控制授课节奏，给学生留出消化和吸收知识的时间。教学方式有很多种，要合理搭配，取长补短。
1.5适当举例激发兴趣
教材编写通常采用的是学术用语，如果整节课都进行原理性知识的讲解，很多学生会感到迷茫，课堂气氛会陷入枯燥、沉闷的状态。应该适当调整方式，联系日常生活、生产和科研，增强课堂学习的趣味性、实用性及先进性。这样不仅能够加深学生对相关知识的理解，为课堂教学增加活跃的气氛，也让学生认识到课程的重要性，激发学习积极性。在讲授每章节的内容时，为减少学生对新知识的陌生感，激发其求知欲，可以将教学内容与实际生活中的一些情景结合起来，将抽象的知识点变成学生感兴趣的内容。例如在讲授膜分离时，让学生看到实验室最常见也最简单的滤纸过滤；在环境保护方面，让学生了解如何用液膜法处理废水；为学生介绍在进行海水淡化时用到的电渗析技术；也给学生介绍海带（生物膜）富集碘的原因。
1.6重视实验校企结合
药物分离与纯化技术是一门实践性很强的学科，学生要在实训实践中学习并掌握相关的知识与技能。但目前受实训学时和条件的限制，实验内容的安排多为验证性实验。学生只要按照教师给出的步骤按部就班的操作，无需思考就能得到结果，这种实训模式不利于学生培养解决实际问题的职业能力。在开展实训之前要鼓励学生自己查阅文献资料，设计实验过程，验证理论知识，提高学生实际动手能力和分析问题、解决问题及独立工作的能力。近年来新技术、新设备不断涌现，迅速渗透到生产中的各个领域。除了在课堂上给学生介绍企业岗位职责要求和最新的分离纯化技术信息之外，教师还应与企业技术人员密切合作，组织学生参观药品生产企业，让学生参与药品生产中遇到的实际问题，了解书本和实际生产上的差距，弥补书本知识的局限性，开拓学生眼界。
1.7过程考核发挥导向作用
传统的考核结果往往只考虑期末卷面成绩，这样不利于调动学生的积极性，很容易忽略学生在平时课堂中的表现和创新能力的培养。本课程的考核方式为：学生期末总成绩（百分制）=期末考试卷面成绩（50%）+课堂出勤及回答问题表现（20%）+小论文撰写（10%）+实训操作（20%）。考核方式从四个方面进行综合测评，不仅重视结果，更重视过程。小论文的撰写要求学生选择自己感兴趣的一种分离纯化技术，查阅文献资料，设计一个具体的方案，将这种技术应用到实际的生产中。另外要求学生对课程有所反馈，提出自己的意见和建议。
2小结
健康网讯: （北京医科大学中国药物依赖性研究所，北京，100083，刘 闯）
3 科研设计方案中需注意的一些问题
3.1 尽量选择论证强度高的方案
科研设计方案由于设计的严谨性科学性不同，其科学论证度也会不同。常用的临床科研设计方案中，科学论证度最高的是随机对照试验，其次是前瞻性队列研究、前与后对照研究、交叉对照研究、病例与对照研究、横断面研究等，最差的是叙述性研究。在现实条件允许的情况下，尽可能采用科学论证度高的方案，这样得出的结果科学性较强。
3.2 真正做到随机
随机分配是临床科研的重要方法之一，是科研质量的基本保证。设计方案有条件达到随机的，一定严肃认真地做到，万万不可将随机分配做成“随意”分配，否则会严重影响结果的可靠性。采用随机法得出的结论比非随机法得出的论证强度要高得多，更能令人信服。常用的简单随机法有抛硬币法、抽签法、掷骰子法及随机数表法等。事先设定硬币的正面或反面为试验组或对照组，再抛硬币，决定入组，这种方法即为抛硬币法。抽签法、掷骰子法与抛硬币法大同小异，随机数表法是根据随机数表决定入组，该方法较为科学，随机数表在有关的统计学书后附有。其它较复杂的随机法如间隔抽样、区组随机法等可参考有关的统计学书籍。
3.3 影响盲法的一些因素
盲底应由不参与试验的专人封存，到试验结束的时候才能揭密，中途泄密可导致试验失败。试验药与对照药的外观、气味等方面都需注意做到一致，防止研究人员和研究对象猜测药品。试验药或对照药如果有特征性的治疗效果或不良反应，可能影响盲法的真实性。选择的阳性对照药必须是疗效肯定，能得到公认的。
3.4 对照组的样本量
一般来说，对照组的样本量应与试验组的样本量相同。如果试验的目的是为验证某一新药的疗效是否优于目前的标准疗法，选择的阳性对照药的疗效是确定的，而病员来源较困难，经费有限，又需要尽快得结果，可采用非等量对照方法，即对照组的样本量比试验组少。一般可采用试验组与对照组2：1或3：2的比例。
3.5 注意依从性
依从性是患者对规定执行的医疗或科研的试验措施所接受和执行的客观行为及其程度。在实际工作中，要求全部患者达到完全依从是很难做到的。对于前瞻性的研究课题，最终总结分析的病例数不应少于进入试验时总病例数的80％，最好达到90％以上。脱失率超过20％，就会对研究质量产生影响，严重的甚至会失去研究的意义。对于能坚持完成试验的研究对象，也要保证能够完全遵守试验要求的各项措施。提高依从性首先是诊断正确，不正确的诊断，其治疗措施必然是不正确的，要求病人执行错误的治疗，本身就已经是错误的；用于治疗性研究的措施或药物要有科学依据，在这样的基础上鼓励病人依从才有价值；要在方案实施前仔细考虑可能影响依从性的因素，采取有效的控制措施。
3.6 症状的衡量标准
对于治疗效果是否有效应有明确的衡量标准，该标准必须是公认的，不能自己想当然地制定一个“独创”的有效或无效标准。但临床症状，尤其是药物依赖性研究中的症状，无法用客观的指标衡量。对这些症状，前人已做了大量的研究工作，制定出了症状评定量表，这些量表经实践考验，有些被淘汰，有些则留了下来，成为普遍采用的症状衡量工具。如果所研究的症状前人未做过深入的研究，缺乏测定工具，这种情况则可以自己编制相应的评定量表。但遇到这种情况要极其慎重，认真检索文献，很多时候不是别人没做过，而是自己查阅文献不够，不知道而已。
3.7 注意医学研究道德
临床医学研究的目的是为了解除病人的痛苦，增强病人的健康，不能为获取个人名利而把病人当作试验品。在试验中如果发现可能对病人造成伤害的情况，要及时处理，必要时停止试验。研究方法要符合医德要求，必须贯穿于整个研究过程中，要实事求是，不隐瞒不利于自己的结果，不能伪造，更不能为了而无中生有地编造出与某某“结果一致”的研究结果，况且，简单的重复本身就没有多少价值。
4 查阅文献完善设计
一项临床科研设计初步完成后，不要急于实施，还需要一个完善的阶段。除了邀请同行进行评议外，最主要的办法是查阅文献。通过查阅文献，可以对所立项目的新颖性、所选择方法的先进性和科学性进行自我评价。
健康网讯: （北京医科大学中国药物依赖性研究所，北京，100083，刘 闯）
3 科研设计方案中需注意的一些问题
3.1 尽量选择论证强度高的方案
科研设计方案由于设计的严谨性科学性不同，其科学论证度也会不同。常用的临床科研设计方案中，科学论证度最高的是随机对照试验，其次是前瞻性队列研究、前与后对照研究、交叉对照研究、病例与对照研究、横断面研究等，最差的是叙述性研究。在现实条件允许的情况下，尽可能采用科学论证度高的方案，这样得出的结果科学性较强。
3.2 真正做到随机
随机分配是临床科研的重要方法之一，是科研质量的基本保证。设计方案有条件达到随机的，一定严肃认真地做到，万万不可将随机分配做成“随意”分配，否则会严重影响结果的可靠性。采用随机法得出的结论比非随机法得出的论证强度要高得多，更能令人信服。常用的简单随机法有抛硬币法、抽签法、掷骰子法及随机数表法等。事先设定硬币的正面或反面为试验组或对照组，再抛硬币，决定入组，这种方法即为抛硬币法。抽签法、掷骰子法与抛硬币法大同小异，随机数表法是根据随机数表决定入组，该方法较为科学，随机数表在有关的统计学书后附有。其它较复杂的随机法如间隔抽样、区组随机法等可参考有关的统计学书籍。
3.3 影响盲法的一些因素
盲底应由不参与试验的专人封存，到试验结束的时候才能揭密，中途泄密可导致试验失败。试验药与对照药的外观、气味等方面都需注意做到一致，防止研究人员和研究对象猜测药品。试验药或对照药如果有特征性的治疗效果或不良反应，可能影响盲法的真实性。选择的阳性对照药必须是疗效肯定，能得到公认的。
3.4 对照组的样本量
一般来说，对照组的样本量应与试验组的样本量相同。如果试验的目的是为验证某一新药的疗效是否优于目前的标准疗法，选择的阳性对照药的疗效是确定的，而病员来源较困难，经费有限，又需要尽快得结果，可采用非等量对照方法，即对照组的样本量比试验组少。一般可采用试验组与对照组2：1或3：2的比例。
3.5 注意依从性
依从性是患者对规定执行的医疗或科研的试验措施所接受和执行的客观行为及其程度。在实际工作中，要求全部患者达到完全依从是很难做到的。对于前瞻性的研究课题，最终总结分析的病例数不应少于进入试验时总病例数的80％，最好达到90％以上。脱失率超过20％，就会对研究质量产生影响，严重的甚至会失去研究的意义。对于能坚持完成试验的研究对象，也要保证能够完全遵守试验要求的各项措施。提高依从性首先是诊断正确，不正确的诊断，其治疗措施必然是不正确的，要求病人执行错误的治疗，本身就已经是错误的；用于治疗性研究的措施或药物要有科学依据，在这样的基础上鼓励病人依从才有价值；要在方案实施前仔细考虑可能影响依从性的因素，采取有效的控制措施。
3.6 症状的衡量标准
对于治疗效果是否有效应有明确的衡量标准，该标准必须是公认的，不能自己想当然地制定一个“独创”的有效或无效标准。但临床症状，尤其是药物依赖性研究中的症状，无法用客观的指标衡量。对这些症状，前人已做了大量的研究工作，制定出了症状评定量表，这些量表经实践考验，有些被淘汰，有些则留了下来，成为普遍采用的症状衡量工具。如果所研究的症状前人未做过深入的研究，缺乏测定工具，这种情况则可以自己编制相应的评定量表。但遇到这种情况要极其慎重，认真检索文献，很多时候不是别人没做过，而是自己查阅文献不够，不知道而已。
3.7 注意医学研究道德
临床医学研究的目的是为了解除病人的痛苦，增强病人的健康，不能为获取个人名利而把病人当作试验品。在试验中如果发现可能对病人造成伤害的情况，要及时处理，必要时停止试验。研究方法要符合医德要求，必须贯穿于整个研究过程中，要实事求是，不隐瞒不利于自己的结果，不能伪造，更不能为了而无中生有地编造出与某某“结果一致”的研究结果，况且，简单的重复本身就没有多少价值。
4 查阅文献完善设计
一项临床科研设计初步完成后，不要急于实施，还需要一个完善的阶段。除了邀请同行进行评议外，最主要的办法是查阅文献。通过查阅文献，可以对所立项目的新颖性、所选择方法的先进性和科学性进行自我评价。
作为医药化工领域比较重要的一门核心课程，药物分析对于药物的研发以及药品质量的全面控制都起到了至关重要的作用。因此，药物分析的双语教学改革对于该类双语人才的培养是非常必要的。近年来，随着经济社会的飞速发展，人们的生活节奏日益加快，可利用的大块时间越来越少，而零碎的时间片段越来越多。另一方面，随着移动通讯技术、社交媒体以及以开放、共享为理念的开放教育运动的蓬勃发展，人们对在零碎时间内的学习要求越来越多越来越强烈，对移动学习的要求日益凸显。近几年出现的“微潮流”证明了这种趋势的合理性，如“微信”、“微博”、“微电影”、“微视频”等。正因如此，美国新墨西哥州圣胡安学院的高级教学设计师、学院在线服务经理戴维·彭罗斯（DavidPenrose）于2008年提出的“微课程（Micro-lecture）”教学模式逐渐在全球范围内兴起。它强调教学知识点的“微化”、“碎片化”、“视频化”，一般时长5分钟左右，以便人们可以利用零碎的时间进行学习。这些微视频可与现代移动技术融合，在移动终端上显现，也可称为移动学习或在线学习。微课程教学模式在国外得到了大力发展，出现了许多微课程网站共学习者随时学习。国内微课教学的发展相对缓慢，只在各网络平台上陆续出现了少量微课程。在医药化工领域，关于药物分析双语教学的微课设计研究目前尚无报道，因此，本文将对此进行探索。
二、药物分析双语教学的微课设计模式
视频教学在我国高等教育中早已普及，微课教学实际上是将视频教学“碎片化”，但又不是简单地进行切片分割，因为微课教学同样要遵循人们的认知规律和认知心理学。通常来说人们对事物的认知时间越久，越容易疲劳，从而丧失学习兴趣。就学习而言，5分钟左右的视频学习符合人的认知规律，容易集中精力，学习效率也高。视频教学一般包含以下几个方面：“学习对象分析”、“学习需求分析”、“学习目标设定”、“教学过程设计”、“教学实施”以及“学习效果测评”等。其中，“学习需求分析”、“学习目标设定”、“教学过程设计”是整个教学设计的基础和核心。药物分析课程对于医药化工领域的学生来说是非常重要的一门实践性课程，其教学内容与现实生活联系紧密。因此开展微课设计时除了考虑上述视频教学的基本内容之外，还要注重实践内容的设计。其设计模式需要考虑的因素可具体阐释如下。
1.学情分析。由于微课视频是放在网络教学平台上供所有人随时随地进行学习的，而网络学习环境几乎都是开放的，学习者只需要一个邮件地址或者是一个账号就可以登录到平台。而学习者只需要根据自身需要，找到自己希望学习的微课单击一下，就可以学习这门课。正是因为这种开放性，微课设计者在进行教学设计时，并不知道会有哪些学习者来学习这门课程。因此，在设计阶段，设计者需要先分析所设计的课程是面向哪些学习者以及他们可能会有的知识水平，再进一步分析学习者的学习需求，设想他们希望学到什么，掌握到什么样的程度，最后需要分析学习者会处于什么样的情境下进行学习，进而全面了解学习者的情况，进行有效的前期设计。
2.教学目标设定。教学目标是整个微课设计的重要部分，是整个微课教学设计的起点和终点。教学目标的设定具有整体性、灵活性、层次性和可操作性。开放平台上微课程教学目标需要在对学习对象分析的基础上进行，这样才能真正以学习对象为主体，使教学目标更具有针对性和实践性。通常微课程一般是以一个知识点为单位安排教学的，如进行药物分析双语教学时需要学习中国药典（ChinesePharmacopoeia）的基本情况，掌握药典基本框架和使用方法。微课程设计者需要据此设计好学习对象的学习目标，这种目标设定不是一成不变的。
3.教学内容设计。为了实现教学目标，教学内容要精心设计，药物分析双语教学的微课程教学内容设计要考虑到所选择的教学内容与教学目标之间的关联性，更要考虑到能否调动学习者的积极性与学习兴趣。在此基础上，微课程的教学内容设计才能逐步展开，对于微课设计来讲一般兼顾整体与局部的关系，在切分教学内容的同时，要兼顾每个微课的教学内容与整门课程的统一性。对于药物分析课程而言，其本身有很多知识点，每一个知识点都可以设计成一个微课。所以分割教学内容以一个知识点或者一个需要解决的基础问题为单位，将教学内容分解成“整课—各章—各节—知识点”的结构是一个比较合理的结构分级。
4.微课视频设计。微课教学视频在教学内容设计中处于主体地位，教学视频的设计的好坏直接决定了学习者对该课程的学习的兴趣能否持久深入。首先要根据前述的学情分析、教学目标的确定以及教学内容分析来确定教学内容所适合的制作方式与制作工具。然后以一个知识点为单位进行视频内容设计。一般来说主要包含以下两个方面：①学习内容和教学策略设计。即在分析教学内容的基础上，以一个知识点为单位，使用合理的方式，表达出知识点的主要内容。同时应用多种丰富的教学策略，使每一个微课视频可以生动表达每一个知识点。②编辑详细教学内容。即采用文本、图片、音频等手段表达知识点。其中包括微课程标题名称、章节名称、知识点名称、内容、解说等，使微课教学视频制作变得具象化，方便教师的具体制作。
5.微课教学效果反馈。药物分析课程的微课设计是以学习者为中心的，学习者大部分情况下是在进行自主学习，而且双语教学过程更加需要设计者对自己的微课视频是否能有效地被学生接受有所知晓。这就需要教学评价系统来反馈教学效果。由于微课教学大多情况下是学习者通过网络自主学习，其时效性非常明显，因此教学反馈环节设计的好，就可以即时获得学习者的学习反馈，更快地修正微课视频。综上所述，药物分析双语教学的微课设计模式至少需要以上五个方面来组成，每个方面还包含一些小的细节，可具体如图1所示.
三、结语
关键词：计算机辅助药物分子设计；教学改革；研究生课程
中图分类号 G642 文献标识码 A 文章编号 1007-7731（2017）02-03-0105-03
Abstract：Computer aided drug molecular design，as a rapidly developing interdisciplinary subject，has played an increasingly important role in the development and research of new drugs. The course knowledge updates speed and is highly professional. Learning this course will help improve the professional quality of students in biology，medicine and pharmacy. Combined with the present situation of the computer aided drug molecular design teaching in Henan University of Science and Technology，the ideas of reform have been put forward from three aspects consisting of selection of teaching content，related professional software learning and the examination system of the course.
Key words：Computer aided drug molecular design；Teaching reform；Postgraduate courses
S着人类基因组测序工作的完成，海量的生物学数据为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供了最合理、有效的方法或途径，同时也为新药的研究和开发带来了前所未有的机遇和变革。药物的研究与开发是一个长周期、高投入而又学科密集的系统工程。1964年，Hansch提出了药物结构与生物活性之间的定量构效关系，计算机技术开始得以进入医学领域并应用于药物设计。在过去的数十年中，随着计算机技术的迅速发展以及分子生物学、量子化学、分子力学、药物化学等多门学科的加入，计算机辅助药物分子设计逐渐完善并趋于成熟，出现了多项成功的设计案例，大大缩短了新药的研发周期并提高了成功率[1]。国内外许多制药企业和公司的研发部门在药物的研发过程中，充分利用计算机技术和手段预测药物靶点、确定作用位点、评价药物的动力学性质、毒理学行为等[2]。计算机辅助药物分子设计的理论和应用研究已成为药物分子设计过程中不可或缺的环节，也是医学、药学、生物学等从业人员的必备技术之一[3]。目前，全国多所高校及科研院所已经开展了计算机辅助药物分子设计的教学工作，笔者所在的河南科技大学化工与制药学院也将此门课作为本科和研究生的选修课程。该门课程信息量大，知识更新速度快，对学生的实践操作能力要求较高。笔者在计算机辅助药物分子设计的教学过程中不断探索和积累经验，在对学生的授课过程中取得了较好的教学效果。
1 教材的选择和授课内容的选取
目前计算机辅助药物分子设计已有很多相关书籍出版，选择合适的教材和教学内容是保证教学质量的关键。针对我院相关专业的特点，笔者选择的参考教材为魏冬青等编著的《分子模拟与计算机辅助药物设计》，朱瑞新编著的《计算机辅助药物设计――基本原理概要与实践详解》和施耐德著、唐S编译的《药物分子设计――从入门到精通》。其中《分子模拟与计算机辅助药物分子设计》这本书详细介绍了计算机辅助药物分子设计方法以及相关的理论计算方法，包括分子模拟的数学、生物学、物理和化学基础，蛋白质结构的模拟，药物设计的基本方法和信息系统等内容，并列举了不少药物设计的实例。而《计算机辅助药物设计――基本方法原理概要与实践详解》对于理论部分的介绍尽量做到简明扼要，而对于实践操作的讲解尽量做到详细，内容涵盖了计算机辅助药物分子设计的七大研究方向：虚拟小分子生成、大分子结构预测、定量构效关系、药效团模型、分子对接、全新药物设计和动态模拟，并且系统地对这些技术的操作进行了讲解。《药物分子设计――从入门到精通》一书由药物分子设计领域的国际著名专家编著，图文并茂，既有适合于初学者入门的最基本原理，也有适合于有经验分子模拟人员提高的最前沿虚拟筛选和分子设计技术。这几本书具有显著的代表性，不但可作为药学、化学和生物学等相关专业学生学习药物分子设计的入门教科书，也可作为从事药物研发或对其感兴趣人员的学习参考书，使阅读者受益匪浅。
计算机辅助药物分子设计涉及的理论基础有高等数学、量子化学和分子动力学等，这些内容抽象繁琐，晦涩难懂。我院将这门课列为选修课程，学时有限，且学生计算化学和结构化学的基础较为薄弱，加大了这门课的教学难度。笔者在理论教学方面着重阐明基本理论和基本概念，略去繁琐的公式推导过程，叙述由浅入深、循序渐进，力求深广度适当，择要举例，以帮助学生对基本原理的理解和掌握。由于这门课要求学生运用计算机和相关设计软件进行操作，与理论依据相比，笔者更重视如何通过讲解，使学生能运用计算机和相关软件进行实际操作和设计。在教学内容方面，笔者选取目前计算机辅助药物设计中最常用的研究方法，将教学的重点放在药效团结构建模、定量构效关系、分子对接、蛋白质结构模拟和药物设计的信息系统这几个方面。将理论知识和实践操作有机地结合起来，能培养学生的学习兴趣，提高了学生的学习积极性，极大地提高了课堂效率。
2 教学中的实践环节
为了进一步理论联系实际，培养学生学以致用的操作能力，在课堂上笔者安排了专业软件和设计实例的学习。课程中学习的软件有分子三维结构显示软件Pymol、VMD，药物与分子设计专业软件Sybyl和免费开源的分子对接软件Autodock等。Pymol是目前应用最广泛的生物大分子显示软件，可以准确地显示生物大分子的空间结构，在所有正式发表的科学论文中的蛋白质结构图像中，有1/4是使用Pymol来制作的。相对于Pymol，VMD软件在大分子结构建模上更为简单和灵活。在课堂上用软件展示和分析一些生物大分子三维结构和药效团模型，让学生更直观清楚地了解如何利用软件作图，如何直接进行分子结构的编辑和修改。通过鼠标操作和命令行操作将静态分子结构运动起来，让学生真实地体会到药物如何与受体相互作用，如何引起受体结构改变产生药效等[4]。在计算机辅助药物分子设计过程方面，笔者重点讲解了Sybyl软件。Sybyl是一款全面的药物与分子设计专业工具，涵盖了药物设计研发的各个阶段，可以用来发现新的先导化合物、优化化合物结构以及解释作用机理等，为新药研发节省了大量的人力和财力。在课堂上，围绕技术原理、实用案例、使用方法等几个方面出发，详细介绍Sybyl所涵盖的所有分子模拟技术。笔者还讲解了免费的分子对接软件Autodock。分子对接就是受体和药物分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。AutoDock软件应用半柔性对接方法，允许小分子的构像发生变化，以结合自由能作为评价对接结果的依据。此外，笔者还介绍了一些比较常用的药物设计数据库，如PubChem、ChemIDplus、ZINC等。这些专业软件和工具在药物研发的各个阶段发挥了重要作用，让学生学习这些软件和了解相关的网络资源能拓宽他们的视野，对将来进一步的学习深造和科研工作有很大的帮助。
3 课程考核方法的改革
为全面衡量学生对计算机辅助药物分子设计这门课的掌握的程度和学习情况，我们对课程的考核形式、评价方式、考核权重等方面进行改革，制定课程总成绩评分体系，包括过程化考核和期末考试2个部分。过程化考核成绩占总成绩的50%，由3次实践性项目考核构成。第一次是分子建模考核，在课堂上要求学生们用软件构建蛋白质或药效团的三维结构，对选中结构进行骨架替换、缩放和移动等。使用菜单工具测量键长、键角和二面角，改变分子的显示模式和颜色，显示分子所带电性和表面性质等[5]。第二次是分子对接操作考核，主要训练学生通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计。学生通过计算服务器，模拟小分子配体―受体生物大分子的对接操作，并将对接后的最佳构象和对接模式用专业软件显示出来。第三次是根据具体设计案例进行讨论，教师首先就经典药物设计案例进行讲解，然后和学生就具体案例进行讨论。学生对案例中的关键问题及具体操作提出疑问，由教师集中解答，最后由学生讨论并汇报结果。期末考试占总成绩的50%，包括笔试和上机考试，各占总成绩的25%。笔试采用开卷形式，允许学生翻阅参考书，主要针对分子模拟的生物学基础、分子模拟基本算法、蛋白质结构模拟、药物设计的基本方法和信息系统等理论知识进行考察。上机考试围绕教学重点，将真实的药物数据和研究问题提供给学生，要求学生在120min内提交相关的设计结果和上机汇报。过程化考核和期末性考试的结合，改变了单纯知识化考核的评价模式，减少了成绩的随机性因素，能更好地反映学生将理论应用于实践的综合能力和操作水平[6]。
4 结语
计算机辅助药物分子设计经过数十年来的发展，突飞猛进，在许多药物的开发研究中取得成功。我国的医药工业正处于从仿制药为主向自主研发转变的关键时期，国家对药物研发工作的重视将推动我国由医药大国向医药强国的转变。从专业发展的角度而言，计算机辅助药物分子设计具有非常广阔的应用前景和发展空间。高等学校的人才培养应紧跟时代的步伐，培养能够满足医药生产企业、医院、学校以及其他用人单位需求的专业人才，为国家和社会做出贡献。
参考文献
[1]徐筱杰，侯廷军，乔学斌，等.计算机辅助药物分子设计[M].北京：化学工业出版社，2004.
[2]徐建凯，陈秀杰，刘磊，等.《计算机辅助药物设计》项目式教学实践[J].黑龙江科技信息，2013（31）：158.
[3]欧阳勤，王懿，刘天渝.基于云计算的计算C辅助药物设计学课程改革[J].药学教育，2015，31（4）：46-49.
[4]吴晓敏，薛书蕾，张海军，等.计算机辅助药物设计教学改革与探索[J].安徽农学通报，2013，19（03）：156-158.
[5]乔艳，陈新焕，杨婉景，等.开展计算机辅助药物设计教学的尝试[J].教育教学论坛，2016，6：203-204.
关键词：讨论式教学；药剂学；教学方法
药剂学是研究药物剂型和制剂的制备理论、生产工艺技术及质量控制的综合性应用学科。其涉及的内容广，剂型种类多而分散，相关的知识点内容庞杂且难点不同。传统的药剂学理论教学是以教师为主导，侧重于对基础知识的传授，教学内容主要是传授结论性的知识，缺少知识应用的深化。学生往往会觉得枯燥乏味，失去了对药剂学的兴趣。因此，药剂学教学要达到理想的教学效果，必须充分地应用多种教学手段与方法，而讨论式教学就是一种很好的教学方法。
讨论式教学法是根据教学内容和教学目的，组织和引导学生围绕拟定的问题分组讨论，教师参与指导，师生共同分析解决问题的启发式教学模式。通过实践表明，该教学方法有利于调动学生的积极性和主动性，并且对于培养学生自主学习的能力和知识应用能力有积极意义。本文对讨论式教学在药剂学课程中的实践进行了总结，介绍该教学方法的设计方案以及所需注意的问题。
一、分析药剂学课程特点，设计讨论式教学内容
1.药剂学课程特点
在药剂学课程中主要可以划分为三个篇章，分别是药物制剂基本理论、药物制剂的传统剂型及药物制剂的新技术与新剂型。在传统基础剂型部分，主要是讲授药物各种剂型的特点、适用范围、质量标准等，内容丰富使得重点不易突出；在药物制剂基本理论部分，主要涉及物理化学知识，如，药物的溶解理论、流变学理论等，内容抽象而难以让学生理解；在制剂的新技术与新剂型方面，由于日常生活中接触的较少且有一些原理尚不清楚，往往使学生更加难以掌握。
2.合理设计讨论式教学内容
在整个药剂学教学过程中，首先仍应以药剂学教材为基础。讨论式教学应在传授药剂学的基本知识和基本理论的基础上实施。其次，教师应在教学过程中了解学生学习的难点，提高讨论式教学的针对性。如一般学生在学习药物制剂的新剂型时，由于剂型新颖，难以想象与理解。如果针对性地选择一些文献资料让学生自学与讨论，可使学生更直接地了解新剂型制备的方法等内容。另外，也可用教师自己的科研成果展示给学生，使学生更直观地了解新剂型，产生学习的兴趣。再次，在进行讨论式教学时应以文献为切入点，向学生提出问题，并在课程中进行讨论。最后，学生汇报讨论结束后，教师应及时地做出总结归纳，帮助学生梳理思路，以便下次讨论式教学更好地进行。
以药剂学中药物制剂的设计这一部分内容为例，学生学习各种剂型的特点及基本理论，最终是为了使其具有设计并开发出理想的合理剂型的能力。这部分内容从教材上学生需掌握药物剂型设计的步骤及注意事项，内容比较分散也比较枯燥乏味。如果通过文献和问题设计，让学生自己设计一个合适的制剂，这样就大大提升了学生的积极性和学习药剂学的热情。教师可以给定一种药物，如乙酰水杨酸，让学生分组查阅文献确定最终的给药方式及剂型，并给出选择该种剂型的原因。这样药物制剂的设计就成了学生的学习目标，在查阅文献资料时，逐步掌握药物制剂的设计步骤，并大大提高了学生对药剂学的兴趣。
二、讨论式教学中所需要注意的问题
1.明确教材在教学中的地位
在讨论式教学中需要明确教材的基础地位。药剂学教材内容体系完整、系统性强，是教学的主要依据。而文献等资料具体、直观，是很好的辅助资料。在讨论式教学实施过程中，容易忽略教材，偏离教学主题，所以，教师应根据专业设计及教学目标，合理分配好理论知识的传授与讨论式教学。
2.教师要主导讨论过程
在讨论式教学过程中教师需要主导讨论过程。学生之间的个体差异较大，有些学生知识面广，有些学生对专业知识的理解不深入，有些学生不善于言语表达，在讨论过程中会出现混乱或冷场的局面。所以，教师需要控制好时间，并调动学生的主观能动性，及时引导学生用严谨的思维以及严密的推理论证自己的观点。
讨论式教学把学习的主动权交给了学生，体现了自主、合作、探究的学习方式。通过引导学生自主学习，不仅给学生创造群体合作学习、锻炼口才、创造良好心理素质的机会，更重要的是培养了学生自主获取知识、综合表达以及展现自我的能力，符合社会培养综合型药学人才的要求。
参考文献：
[1]施莉.研究生课堂讨论教学法初探[J].当代教育科学，2008（11）.
关键词：药物化学 药物设计 教学研究 教学改革
中图分类号：R914.2 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）03（a）-0173-02
Abstract：Rational drug design is important component of medicine chemistry，which can guide the innovative drug research.The rational drug design can not only improve the efficiency and save the cost of drug research，but also accelerate the development of medicine chemistry.Here，some important methods of drug design，such as properties based drug design，ligand based drug design， receptor base drug design are introduced in medicine chemistry，and the corresponding samples are used to demonstrate the idea of drug design.Obviously，the innovative drug design integrated into medicine chemistry teaching not only boosts the innovation consciousness in drug research，but also is the basis for cultivation of creative student.
Keyword：Medicine Chemistry；Drug Design；Teaching Research；Teaching Reform
随着药物化学的产生与发展，药物设计这一学科也应运而生。早在1919年，langmuir[1]就提出了电子等排体的概念；1925年Grimm[2]将电子等排体概念广义化；1932年Erlenmeyer[3]将有机化学的电子等排原理和环等当体概念用于药物设计，首次提出了具有理论性的药物分子结构修饰；1964年，Hansch[4-5]提出了线性自由能模型，即Hansch方程，使得药物设计由定性进入定量研究阶段。为在三维空间探讨药物结构与生物活性之间量变关系，19世纪80年代前后逐渐出现了三维定量构效关系研究方法。例如，1979年Crippen[6]提出“距离几何学方法”；1980年Hopfinger[7]等人提出“分子形状分析方法（MSA）”；1988年Cramer[8]等人提出了“比较分子场分析方法（CoMFA）”；1994年Klebe[9]在CoMFA基础上又提出“比较分子相似性指数分析方法（CoMSIA）”。三维定量构效关系的出现给药物设计注入了新的活力，让药物设计更趋于合理，也是目前应用最为广泛的药物设计方法之一。
20世纪70年代之后，随着分子生物学的进展与人类基因组计划的顺利完成，对酶与受体的认识更趋深入，更多酶的性质、反应历程、药物-酶复合物的结构得以阐明，使得药物设计更为合理。同时，计算机图形学、分子生物学、计算机科学等学科的发展与交叉应用，不仅为新药设计带来了更多的机遇，同时也让药物研究面临更多了挑战。显然，药物设计方法在药物化学中的地位也越发显得重要。目前，药物设计开始综合运用药物化学、生物化学、分子生物学、量子化学、药理学、计算机科学、信息学等学科的研究内容，使得药物设计受到药学研究人员的广泛重视，已成为药物研究中的基本工具与必备手段。
药物化学是药学学科的专业基础课，本身所涉及的药学研究内容较多，对教师的理论教学提出了较高要求。然而，药物设计因属于多学科交叉前沿研究领域，涉及多个学科的研究内容，对学生的理论基础知识提出更高的要求。此外，在传统的药物化学教学中并未将药物设计的概念、研究方法、研究手段单独提出，这就让学生对药物设计产生神秘感，增加了药物设计的教学难度。因此，如何将药物设计的理念、研究方法、研究手段有机融入到药物化学的理论与实践教学中，需要长时间深入的研究与探讨。该文将介绍药物化学理论教学中常见的几种药物设计方法，将药物设计理念融入到药物化学的教学内容中，为培养创新型药学人才奠定基础。
1 药物化学教学中的药物设计方法
1.1 基于性质的药物设计
基于性质的药物设计针对药物或先导物结构进行药物性质设计与优化，以改善药物或先导物的吸收、分布、代谢、毒副作用为目的。在药物化学理论教学中，药物设计案例随处可见，诸如软药设计、硬药设计、孪药设计、生物电子等排等，在先导化合物的优化中得到广泛应用。药物分子通过简单的设计或改造，可以改善其某些物理化学性质或不良效应，提高药物的选择性、稳定性、溶解性、作用时间、生物利用度、增强药效与降低毒副作用等。例如由乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚拼合而成贝诺酯，不仅可以解决水杨酸对胃的酸性刺激，而且因协同作用而增强的药效。再如治疗前列腺疾病的已烯雌酚会产生雌激素副作用，将其设计成已烯雌酚二磷酸酯，因前列腺肿瘤组织中磷酸酯酶含量高于正常组织，可以在癌组织中酶解出高浓度的已烯雌酚，从而增强了对前列腺肿瘤组织的选择性。
1.2 基于配体的药物设计
基于配体的药物设计是根据现有药物分子结构，分析结构与生物活性的之间量变关系，据此设计新的化合物以提高其的生物活性。定量构效关系研究在基于配体的药物设计中应用最为广泛，可分为二维、三维定量构效关系研究方法。定量构效关系研究可以追溯到1868年提出的Crum-Brown[10-11]方程，该方程认为化合物生理活性可用化学结构的函数式表示，但是并未建立明确的数学模型。直到1964年Hansch提出线性自由能模型，使得构效关系研究进入定量研究阶段。20世纪80年代，三维定量构效关系研究方法的出现使得构效关系研究更为直观，也大大提高了药物设计的效率。例如环丙沙星的发现就是基于系列喹诺酮类药物的Hansch方程，方程显示喹林羧酸的1位取代基的最佳长度是0.417 nm，因此1位取代基为环丙基（0.414 nm）比乙基（0.411 nm）的生物活性更优，结果表明环丙沙星的抗菌效果优于诺氟沙星。
1.3 基于受体的药物设计
基于受体的药物设计是指基于X射线衍射、核磁共振或同源建模等提供的受体三维结构信息，筛选或设计能够与其发生相互作用并能调节其功能的小分子化合物。随着人类基因组计划的完成，大量与疾病相关的基因被发现，且越来越多药物受体的三维结构被测定，尽管有些具有重要药理作用药物靶点地三维结构还未测定，但可以通过同源模建或从头计算方法获得相关信息，为创新药物设计奠定了基础。基于受体的药物设计包括如下步骤：（1）确定药物作用的是受体分子；（2）确定受体分子的三维结构以及结合位点；（3）基于受体与结合位点信息，设计或筛选小分子化合物，并模拟出最佳复合物的结构模型；（4）合成模拟得到的最佳化合物，进行活性测试；（5）重复上述过程直到满意为止。在药物化学的理论教学中，卡托普利是基于受体药物设计的典型案例。对血管紧张素转化酶的结构分析发现，该酶中有一个锌离子，对受体与配体的结合具有重要作用；此外，受体分子的精氨酸残基带有阳离子，可与带负电荷的基团形成离子键。卡托普利的巯基与羧基能够很好的满足与受体结合的要求，具有良好的酶抑制活性，因此卡托普利也是第一个上市的血管紧张素转化酶抑制剂。
1.4 基于机理的药物设计
基于机理的药物设计是指基于疾病发生的全过程，根据药物靶点的结构、功能与药物的作用方式以及产生生理活性的机理，通过抑制某些与疾病相关的生理、生化过程以阻断疾病的发生，从而达到疾病治疗的目的。基于机理的药物设计技术建立对介导疾病病理生理过程的蛋白质分子结构和功能认识的基础之上。在过去，对药物作用机理的认识往往滞后于药物的发现，而现在药物研发的重心已经转到了探寻分子机理并据此设计药物上。基于机理的药物设计是药物设计发展的重要方向，相比基于结构的药物设计更为合理。例如在精神病药物的开发中，经典的多巴胺受体（DA2）拮抗剂容易产生锥体外系副作用，而5-HT2受体与情绪、抑郁等密切相关，当其拮抗时可使黑质-纹状体通路的多巴胺释放，使多巴胺神经节调节运动的功能恢复。基于该机理设计的利培酮可同时拮抗5-HT2和多巴胺DA2受体，具有很好的抗精神病作用而锥体外系的副作用很小。
2 展望
合理药物设计在药物的研究中具有举足轻重的作用，在药物研究中使用好药物设计这一有利工具，将有效提高药物研发的效率与成功率。因此，在药物化学中介绍药物设计方法，让学生掌握药物设计的基本概念、原理、方法与技术，对培养学生的创新能力具有重要意义。尽管在药物化学的理论教学中让学生掌握药物设计的全部理论并不现实，但让学生了解相关的概念是可行的；此外，如能在药物化学实验中引入药物设计的相关实验内容，例如喹诺酮药物的二维定量构效关系研究、二氢叶酸钙离子通道阻滞剂的三维定量构效关系研究等等，可以让学生掌握基本的药物设计方法，提升其药物研发的创新能力。总之，让学生在学习药物化学的同时，了解药物设计的基本概念、理解药物设计的基本原理、掌握药物设计的基本技能，对培养具有创新能力的药学人才具有重要作用，也能促进其在药学领域中快速成长？。
参考文献
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