药物临床试验档案的特点
药物临床试验档案的专业性相对较强。药物临床试验档案能够初步评价出药物对人体的安全性，检测出人体体内的抗药能力并促进药代动力学的进一步研究，为制药方提供了有效的临床依据。药物临床试验档案在临床治疗中属于评价阶段，其作用是对药品使用者进行用药评价并进行相关记录，通过试验结果确定药品的可用性和安全性，明确用药风险，为药品申请生产提供有效信息。药物临床试验是由申请人自愿参加药品应用型研究，其目的是为了监测药品的临床效果以及药品使用后的相关不良反应，评价普通患者和特殊患者使用药物的经济能力和安全性。在试验结果的基础上，尽可能减少患者药品用量，降低患者体内的抗药性[1]。药物临床试验档案应分类保存并保证其信息的完整性。药物临床试验档案的原始资料较为复杂且信息量较大，在管理药物临床试验档案时，要有序的整理档案确保药物临床试验档案的完整性、安全性、可靠性，将药物临床试验档案完好无损的保存在档案室。信息记录人员要保证试药者信息的保密性，保护一手资料，从源头上杜绝试药者信息的外漏。试药者的个人信息、新型药品的处方、药品的制作工艺等都受法律保护，其保密性具有相应的法律效应。药物临床试验部门应该申请信息的保护，实验的相关资料只对国家药监机构、临床试药部门、申办方开放，不得私自将信息外泄[2]。
药物临床试验档案管理的现状和对策
目前我国存储档案空间不充裕，大量的临床资料虽然会保存在电子档案中，但是大量的原始资料和纸质版档案仍然需要巨大的档案存储空间。每一位试药者，其体检结果、用药时间、用药剂量、临床效果等信息都要进行详细的记录并存储于档案室，这就要求档案管理部门提供足够大的档案存储空间，档案存储空间有限是目前需要解决的问题之一。随着科技的发展，医疗记录水平也在不断提高，电子病历需要进一步的升级，实现原始病例的电子录入并实现新技术的普及。有效的对药物临床试验档案进行管理，电子档案和数字化档案逐渐取代纸质版档案，在降低对档案存储空间的同时，也实现了高效的档案调取和档案管理[3]。科学技术与医疗管理相结合，实现高效管理药物临床试验档案。临床试药的时间相对较长，长时间高频率的记录就提高了对于管理的有效性的要求。长时间高频率的记录信息就要求信息采集者具有^高的责任心，同时应具有足够的耐心和细心，仔细整理档案并保存。信息的收集是药物临床试验档案管理的重点，也是药物临床试验档案管理的基础。只有清晰的收集到信息，才能对药物临床试验档案进行高效的管理。与此同时，档案管理人员还要重视药物临床试验后试验结果的总结，并对信息采集不足之处进行及时的补充。
管理药物临床试验档案的工作人员需要有较高的相关专业知识、具有责任心且有一定的管理能力[4]。在试药者用药之前，试药者必须做全身检查，确保其身体条件符合试药要求。药物临床试验档案管理人员必须按照国家的相关规定对现有档案进行管理，规范药物临床试验档案的管理流程，重视原始信息的收集，保证其真实性和安全性。管理人员在其工作中不仅要细心仔细，还要具有不断学习的精神，不断提高自身的管理能力，进而促进药物临床试验档案的有效管理，为医学研究事业提供有效的信息，加快我国医疗产业的发展[5]。
参考文献：
[1] 杜彦萍，黄习文，杨忠奇，等. 药物临床试验档案管理[J]. 中国中医药现代远程教育，2011，09（5）：135-136.
[2] 吴建元，邹晓h，黄建英，等. 机构办公室加强药物临床试验规范化管理探讨[J]. 中华医学科研管理杂志，2011，24（2）：86-89.
[3] 徐莉娅，陈燕溪，杨林芬，等. 浅析药物临床试验档案管理现状及对策[J]. 中国中医药现代远程教育，2016，14（13）：35-37.
以2015年7月22日印发《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》为标志，国家食品药品监督管理总局（以下简称“食药监总局”）以“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”为要求，展开药品临床数据自查核查行动。被业内称为中国医药史上，监管部门对药物研发过程中临床试验数据问题的“最严核查令”。
截至2016年10月30日，食药监总局核查中心共组织检查员681人次，组成81个检查组，对分布在319家药企的148个新药注册申请品种进行了核查。
“风暴”过后的景象可以用惨烈来形容。截至2016年6月底，企业经自查主动申请撤回了1193个新药，占应自查总数的83%；2016年10月，食药监总局药品审评中心共承办新的药品注册申请中，已受理的有209个，创全年最低水平，而上一年同期数量则为548个，且这一数字还是当年的最低峰。因为监管部门大幅收紧的药物临床试验质量审查标准，大陆药企如今已经不再像从前一样，随意提交新药注册申请，而是开始变得谨慎、小心。
物临床试验，是药物研发链条上最重要的环节之一，指药企研发一款新药后，将药品送到医院，在人体（病人或健康志愿者）上进行的药物系统性研究。通过药物临床试验，药企能够了解新药对人体的疗效和毒副作用几何等情况。也就是说，一种药物，究竟有没有疗效、安全不安全，主要靠临床试验数据来衡量。
然而在过去很长一段时间内，因为行业发展不规范、监管能力跟不上等原因，临床数据造假或不规范现象像“潜规则”一样，在中国相关行业内大量存在，且一直未有得到社会足够的关注。
虽然此次突然对药物临床试验严格审查，让内地制药界出现了阶段性的“退潮”。但是仍需看到，药物临床试验造假是一个有着“悠久历史”的问题，其中牵涉多方利益，并非一两次核查能够改变。
正如“罗生门”一样，每一方都有委屈和不满、都希望将责任推到其他机构的身上。在这种背景下，单独依靠提高监管标准与力度，毕其功于一役，大幅提高大陆临床试验质量，进而希望提高国产药质量，效果尚待观察。
撤了83% ：撤回保平安
“崩盘”、“不安”……一年多来，医药行业的朋友圈里流传着许多带有这些字眼的文章，文章都指向一件事――大量药企把自己的新药注册申请撤回了。而这都源于食药监总局开展的药物临床试验数据自查核查工作。
变化始于一年半之前。2015年7月22日，食药监总局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》（以下简称“第117号公告”）。该公告指出，所有已申报并在总局待审的药品注册申请人，须对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整。申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题的，可以在2015年8月25日前向国家食品药品监督管理总局提出撤回注册申请。
对于自查出来的问题，食药监总局对申请人采取了“恩威并施”的策略。
“恩”的做法是，在食药监总局组织核查前，药品注册申请人自查发现药物临床试验数据存在真实性问题的，应主动撤回注册申请，总局只公布其名单，不追究其责任。
“威”则体现在，食药监总局宣布，将组织专家对申请人的自查材料等进行数据分析并视情况开展飞行检查，也就是“突然袭击”式的检查。
检查中被发现临床试验数据弄虚作假的，临床试验数据不完整不真实的，不仅意味着该药品种注册或不予通过，还要“追究申请人、临床试验机构、合同研究组织的责任，并向社会公开申请人、临床试验机构、合同研究组织及其法定代表人和相关责任人员。”
根据食药监总局公开的信息，当时自查核查工作涉及1622个待审药品注册申请，其中新药948个、仿制药503个、进口药171个。
这只是一个开始。此后的一年多时间里，食药监总局又接连《食品药品监管总局关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》、《关于药物临床试验自查情况的公告》、《关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2016年第171号）》等文件，督促自查核查工作的持续进行。
上述一系列的自查核查公告，并没有立刻令众多药企掀起“撤回风潮”。业内人士告诉《凤凰周刊》记者，许多药企对于撤还是不撤曾犹豫了很久。对于申报药企来说，如果选择撤回，意味着前期投入全部“打水漂”。按照食药监总局在2015年12月的《食品药品监管总局关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》规定，“对主动撤回的注册申请，申请人可按新的要求重新组织开展临床试验”，如果药企不想放弃注册，就要重新组织临床试验。
业内估计，目前内地一个新药生产批件的价格（即当前国内新药研发成果交易的基准价格）可能已经上涨到超过5亿，而相应的临床批件则不低于4000万至5000万。此外，国家正在提高注册成本和要求，再申报的难度无疑要比之前大大增加。以华海药业为例，在食药监总局2015年11月26日的公告中，其撤回数量居首，多达8个，撤回、不批准率高达90.48%。华海药业在公告中透露，上述8个药品已累计投入的研发费用约3800万元（含部分品种的欧美注册研发费用）。
撤回显然会给药企带来不小损失，但是若等到检查人员在现场核查时发现数据存在问题时，尤其是弄虚作假，不但药品再也无法注册，相关责任人也可能会面临牢狱之灾。
这并非危言耸听，食药监总局也适时了造假的后果。2015年12月7日，总局披露了常州制药厂有限公司申报的阿司匹林缓释片、苏州中化药品工业有限公司申报的瑞巴派特分散片、西安恩慈制药有限公司申报的头孢地尼干混悬剂等14家企业十余个药品的造假情况，并表示“明确注册申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的相关人员的责任，涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理，涉嫌犯罪的移交公安机关”。
另外，截至2016年9月底，食药监总局共核查117个注册申请，对其中存在真实性问题的30个作出了不予批准的决定，约占应自查核查品种的2%；对涉嫌数据造假的27个品种11个临床试验机构和合同研究组织（CRO）予以立案调查。
在这样的背景下，大部分药企最终做出了“撤回”决定。一位医药界人士告诉《凤凰周刊》记者：“先撤回吧，虽然自己也不确定有没有问题，但还是撤回保险一些。”
于是，一股“退潮”般的景象展现在世人面前。在符合公告要求的上市和进口注册申请的1622个新药品种中，除去免临床试验的193个申请，共计1429个需要进行自查的品种。截止到2016年6月底，主动撤回数量达1193个，占比83%。
未撤回的仍有25%查出了问题
对于上述景象，有媒体以《八成新药临床数据涉假》为题进行了报道。对此，食药监总局于2015年10月专门发文反驳。一位药化注册司负责人表示，不能简单地把企业主动撤回归结为数据造假。实际上，企业自查主动撤回有多种原因，有的是不符合临床试验质量管理规范，影响试验结果科学性和准确性；有的是数据不完整，不可溯源，不足以证明申报药品的安全有效；也有的数据不真实，不排除有故意造假行为。
该表态说明，食药监总局认为临床试验的问题应该分为两类：一类属于不真实，一类属于“不规范”。按照食药监总局副局长吴浈2015年7月接受媒体采访时的表述：要严格区分数据“不真实”和“不规范、不完整”两类性质不同的问题。数据不真实问题，只要属于主观故意的，必须严肃查处。
由中国药学会主办的全国一级学术刊物《中国临床药理学杂志》2013年进行的一项调查显示，在临床试验的各个环节中，有47.80%的临床试验机构在试验实施过程中违规，更有高达85.70%的机构在试验记录环节存在问题。
此外，从官方口径来看，“不规范与造假”问题也多次被提及。2001年，食药监总局药品认证管理中心检查处处长曹彩在接受媒体采访时承认：“大部分的新药临床研究仍处于不规范状态，在这方面，中药新药的临床试验问题尤为突出。”
2004年，该局安全监管司药品研究监督处一位处长曾透露，在他们以往的监督检查中发现，临床试验存在较多不规范操作和违规问题。
十年后，2015年7月27日，吴浈在部署临床数据自查工作的电视电话会议上仍然表示：“目前药物临床试验中问题比较严重，不规范、不完整问题非常普遍。”
2016年初，食药监总局在给各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局下发的一则通知中指出：“近期，总局针对部分试验项目多、收费低的药物临床试验机构的数据进行现场核查，发现大部分试验项目存在数据不真实、不完整、不规范问题。”
此次核查的最新数据也表明，国内药品的临床数据真实性问题堪忧。截至 2016年9月底，食药监总局共核查117个注册申请。在这些注册申请中，发现存在真实性问题的有30个，占比25%以上。而且，这些数据得来的时间，是在大量企业主动撤回注册申请以后，继续坚持的注册申请本应在临床数据上更为扎实，也就是说，存在作假问题的比例应该比实际情况降低了。
面对追责：利益链条上的推诿与博弈
对这场“史上最严”的数据核查，业内各方普遍给予肯定。石药集团中央药物研究院副院长杨汉煜此前在接受媒体采访时表示，加强药物临床试验数据自查核查等政策，对净化市场环境、促进医药行业创新发展起到了十分重要的作用，“以前很多企业粗制滥造的药品也往上报，根本没有时间静下心好好做创新”。
中国科学院院士、上海市科协主席陈凯先在2015年12月举行的一次会议上表示，在这样的历史背景下，加强药品数据核查十分必要。北京大学药学院药事管理与临床药学系主任史录文则认为，药企撤回注册申请，说明其申报的药品本身就有问题。“如果企业有信心，就应当按照国家的要求和流程做，这样才能保证药品安全有效。”不能用药企的经济损失和公众的健康相比，也不能因此质疑政策的合理性。
不过，大面积撤回、不批准以及被迫终止，给利益相关方不可避免地带来损失：药企面临研发费用打水漂；合同研究组织不仅浪费了很多人力物力，还要承担费用损失，以及继续选择临床机构时的责任和压力。在这种形势下，所有利益相关方，与监管部门一起，彼此推诿、角力，甚至相互指责，在造假行为被曝光后，面对申请撤回所产生的经济损失，以及可能的刑事责任究竟应该由谁来承担，形成了一个“罗生门”。
目前，大陆新药研发链条上涉及的机构主要有五部分：药品生产厂家（又称申办者）、食药监总局、经食药监总局认证的药物临床试验机构（简称GCP机构）、伦理委员会（简称IRB）以及合同研究组织（简称CRO）。
在药物临床试验中，各方分工流程为：药品生产厂家要想将药品上市，必须到食药监总局申请注册。注册手续中的一项为进行药物临床试验。进行药物临床试验之前，药品生产厂家同样需要到食药监总局申请，经审查批准、签发同意后，才能M行试验。
一旦获批，药品生产厂家会拿着批文，选择适合的GCP机构进行试验，但是试验的方案须获得IRB批准。
此外，临床试验由于从设计、实验操作，到数据统计分析，再到申请批文都是一个专业性极强的过程，催生了一种专业的中介机构――合同研究组织。一些药品生产厂家也可能通过委托合同将整个流程外包给这样的组织，直接等待最终的注册批文。
当问题出现，较为复杂的流程与环环相扣的关系，让每一方都在试图将责任推到其他机构的身上。
作为监管方，食药监总局坚称问题主要出在申办者和药物临床试验机构两者身上。2014年，原食药监总局安全监管司药品研究监督处就曾表示，造成临床试验质量不佳主要是申办者对药物临床试验机构的了解不够、缺乏责任心；临床研究机构相对短缺，法规不完善、法规执行情况不好，监管力度不够。
2015年7月，吴浈在接受媒体采访时表示，临床试验数据不真实、不完整，有着深刻的历史和社会原因。不过，主要问题仍然出在药品注册申请人及其委托的临床试验机构身上。
吴浈称，一些药品注册申请人对临床试验过程不参与、不监督，有的授意或者默许临床试验造假。申请人委托的临床试验机构对试验行为没有履行相应的监督责任，有的甚至成为规避监管、弄虚作假的“教唆者”。
药企委屈多：申报时间太长了
药企方面也有自己的委屈。恒瑞医药董事长孙飘扬在不久前的一次行业会议上“申诉”：监管部门在核查问题上，要界定造假和不规范，更要分清责任，打板子要打对地方，不要都打在申报者身上。恒瑞医药作为国内研发的佼佼者，也是目前撤回数量较多的上市药企之一，其一个投资过亿元的1.1类新药（指未在国内外上市销售的药品）刚刚被撤回。
许多药企认为目前国内新药上市前的审批时间过长。以3.1类新药（指已在国外上市销售但未在国内销售的制剂及其原料药）的审批为例，根据专业医学研究组织丁香园Insight数据库的统计，申报临床的平均审评时间为27个月，申报生产的平均审评时间为34个月，审评过程占据整个新药研发时间的64%。而若开发的是同一款新药，美国FDA进行新药审批的平均时长仅为30个月，占新药研发时间的31%。
在中国和美国，新药均享受20年的专利保护期，当药品审核的过程太长时，药品进入市场后的盈利期就会大受影响。药品研发本就需要巨额投入，所以一些迟迟无法盈利的药企便在其他地方“开源节流”了。
此外，药企还对进行临床试验机构充满抱怨。中国对临床试验机构实行资格认证制度，即只有通过药监部门审批的临床机构（多为三甲医院），才可以参与临床试验。但问题在于，药物临床试验机构数量太少，与每年需要开展临床试验的项目数量严重不匹配，导致临床试验机构不堪重负，影响试验的质量、规范。
据重庆医科大学的论文《我国药物临床试验现状与对策研究》援引的2012年数据，我国拥有近6000家药物研发企业和379家认证的药物临床试验机构。而官方公布的数据显示，在2012年当年经批准开展药物临床研究的项目高达704个。
“特别是一些针对不常见疾病的药物临床试验，药企的选择就只有几家医院，恨不得要跪着求这些医院来做试验”。一位药企前工作人员告诉《凤凰周刊》记者，按照惯例，药企往往会派出监察员（CRA）对临床试验机构进行监督，但因为缺乏第三方的监督与制衡，同时又是主动请求医院接受试验，所以很难对医院的不合规行为进行监督。
医院喊冤：临床试验数据真实性难控
负责临床试验的医院，也常常抱怨自己的难处。中国医生临床任务过于繁重，再加上临床试验对于医生的待遇和职位晋升没有促进作用，所以医生并不愿意花费过多的精力管理临床试验，一般由下属医生或研究生完成，进而导致临床试验质量不可控。
比如，有医生没有及时记录数据，等试验结束后两年核查时，凭回忆填补表格。而这种没有基于原始数据的无意识行为，会造成恶劣的后果，直接影响数据真实性。一位某三甲医院的医生向《凤凰周刊》记者透露，很多医生不愿接新药临床试验的工作，因为有的药企给的报酬较少，而一旦后期使用出现问题，药监局又可能让医生和医院承担较大的责任。
此外，对于参加临床试验的病人，医生也非常难以控制。卓永清是中国外商投资企业协会药品研制与开发行业委员会（RDPAC） 执行总裁，曾经参加过多例药品临床试验。他告诉《凤凰周刊》记者，在一些地方的医院，有的病人没有参加医保，为了报销额度，会冒用亲戚朋友的身份看病。由此导致的问题是，医生根本无法掌握前来看病的患者的真实情况，进而影响临床试验的质量。
作为连接医院和药企的中介机构――合同研究组织（CRO），则成为众矢之的。由于这些机构的主要工作是帮药企完成临床试验以及繁杂的申报手续，并以此赚取服务费，因此，很多药企和临床试验机构都认为，为了更快更多地获取利益，CRO是药品临床试验造假的主谋。
CRO参差不齐的服务水平，会造成“劣币驱逐良币”的市场隐患。目前，国内CRO行业缺乏准入门槛，相关规定只要求“依照合同提供技术服务的能力”并且是“正规的法人组织”就可以，导致CRO企业数量多、规模小，恶性竞争严重。
据制药行业专业媒体《E药经理人》报道，在2016年春节后的某交流会中，食药监总局某官员直接放话：凡临床试验的合同金额低于10万元肯定造假。很多行业人士认为，这种说法在某种程度上是合理的，“几万块钱，连试验要用到的试剂都买不起，唯有系统地编造数据才能完成任务。”
但CRO机构同样认为自己很冤枉。多位曾经就职于这类机构的人士告诉《凤凰周刊》，CRO经常处在一个非常尴尬的地位：有药企认为自己已经购买了服务，所以要求CRO无论采取何种手段，必须保证临床试验结果符合标准；与此同时，一些临床试验机构又非常抢手，CRO经常需要放低身段来请求医院接受临床试验，所以对于医院的一些不合规行为，CRO也只能默许。
“严进宽出”的监管模式亟待改善
2009年，食药监总局南方经济研究所、《中国处方药》和中国外商投资协会药品研制与开发行业协会（RDPAC）联合的《中国药物临床试验现状和发展》调研报告明确指出，中国药物临床试验发展的最大障碍是“严进宽出”政策，即药物临床试验审批期过长、流程繁琐，但对临床试验实施和上市后药物监管不足。
虽然2015年7月22日之后，食药监总局对存在真实性问题的30个品种作出了不予批准的决定，对涉嫌数据造假的27个品种11个临床试验机构和合同研究组织（CRO）予以立案调查，但在此之前，自 2001 年的《中华人民共和国药品管理法》规定，申请药品被“枪毙”、相关机构被处理之后，缀醪椴坏揭蛄俅彩匝榻锥问据造假而被公开处理的药企、医院机构或 CRO 公司名单和信息。
相互指责的“罗生门”说明了中国临床试验问题背后的原因错综复杂，也和药物临床试验现状、企业的利益博弈，以及中国药品研发的整体发展水平密切相关。由此，也让业内人士普遍认为，此次掀起的“核查风暴”，能否形成长期效果有待观察。毕竟，“运动式”的监管难以持续和常态化，若不制度化，不能触及根本的矛盾点，难以扭转现实。
国内药物研发正逐步从仿制走向创新，创新药物的研发和申报逐年增多。杨志敏等［1］分析了我国2005－2008年创新药的申报情况，报道已有90家国内企业开始进行创新药研发。2009年国家食品药品监督管理局批准了1类新药12件，首次出现批准新药比率升高、重复申请降低的现象［2］。2010年批准916个境内药物临床试验，与2009年相比，增加18%，其中，化学药品和生物制品数目分别增加24%和27%［3］。国内企业对抗肿瘤、抗病毒和抗感染创新药的研发更为关注，投入更多［3］。同时，许多跨国制药企业纷纷在中国建立新药研发中心，我国参与全球新药研发同步试验的程度逐年加大。国际多中心临床试验申请及获批呈现逐年递增趋势，2010年有158件国际多中心临床试验申请获批，是2005年的9倍［2－3］。姚晨等［4－5］依据美国FDA和国立卫生研究院(NIH)成立的临床试验注册中心(clini-caltrials．gov)上的注册登记数据发现，在中国开展的多中心临床试验中有60%与全球范围同步进行，并进入全球药物研发的主流队伍。Chang等［6］根据监查发现，中国参加国际多中心的药物临床试验实施质量水平不低于美国，但是，与发达国家比，中国药物临床试验仍然处于发展阶段，中国承担药物试验的医疗机构及国内制药企业大多没有规范化的质量管理体系，缺乏对质量管理制度和人力的投入。在达到保证试验的科学性、保护受试者权益并获得可信数据来有效地回答科学问题这一系列质量目标方面存在诸多问题。
1．1保证试验的科学性研究设计能力低，未正确使用科学的临床试验方法，甚至只是在中国人群中简单模仿重复国外类似研究。Moher等［7］随机选取的11个Meta分析研究中，对127项干预性研究疗效的随机对照试验进行分析，发现采用盲法可明显提高研究质量，使用不恰当的分组方法也会影响对受益的评价，如分析所有研究后治疗平均受益为39%，其中低质量RCTs的治疗受益高达52%，而高质量RCTs仅为29%，从而证明临床试验方法学的质量直接影响对干预措施效应值的评估。Xu等［8－9］评价我国近20年来中西医临床试验方法学的质量后发现，真正随机化及盲法较少应用、样本量小、较少记录与分析退出和失访病例、很少进行合适的随访、统计分析方法的使用也存在许多问题。
1．2保护受试者权益与中国开展临床试验合作的国际机构［10］及Wang等［11］质疑:虽然我国伦理学相关法规内容与国际接轨，但药物临床试验基地的管理及实际经验不足，在实施过程中未能很好地遵守伦理学相关法规。闵婕等［9］的报道显示，17篇中医药类临床试验文献中仅有70．6%提及伦理审批，88．2%报道了知情同意。
1．3获得可信的高质量数据对与试验相关的各类数据收集与记录的标准操作规程的依从程度不高，致使数据记录及保管等不规范也不完整;同时缺少外部专业技术资源的支持与合作，如统计分析和数据管理技术平台。
2药物临床试验的国际质量管理规范及理念
由美国、欧洲共同体以及日本的监管部门和制药行业协会联合召开国际协调会议制定的ICH临床试验管理规范是国际统一的伦理学、科学性方面的质量标准，其中明确了监管机构、伦理委员会、申办方、研究者、数据管理以及统计人员的职责［12］。依据ICH相关指导原则，QA是指一类有计划的、系统的行动，其建立旨在确保试验的执行和数据的产生以及提供的记录和报告符合GCP和现行管理法规要求，包含定期稽查及监管机构对医疗机构的检查。QC是指在QA体系中，为达到临床试验某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为，是一个贯穿临床试验始终的发现问题、寻求原因和解决方法并最终解决问题的连续过程，包括培训等。随着许多国家及地区已经采纳ICH-GCP原则作为法规和/或条例，申办新药临床试验的企业将ICH-GCP作为执行标准，使得全球临床试验遵守同样的规则成为可能，也使得临床试验在过去10年中真正实现了全球化。国际制药企业、药监部门及学术界进行了关于质量管理的调研和探讨活动［13－16］，提出为了实现质量目标，应建立以数据为中心的质量管理体系，能够以合理的成本-效益控制临床试验质量。对高质量数据的定义是:“能够足以支持结论的数据，等同于完全无错误数据”。也就是说，某些数据出现错误在一定程度上是可以接受的，数据质量是一个合适性和程度问题。如果错误数据不会影响研究结论，则是可以接受的。另外，申办者应对临床试验质量进行设计，应该尽早在设计及准备阶段识别出质量要素，从管“结果”转变为管“因素”和“过程”。针对影响试验质量的重点“因素”和“过程”，设计采取相应的质量管理措施，使试验活动处于受控状态。识别影响临床试验质量的关键风险因素，进行基于风险分析的质量管理。ICHQ9指出质量风险是指出现的可能性和严重性的结合［16］，建议申办者对最可能出问题的重要环节进行风险评估，包括出现的可能性和影响程度。要贯彻“预防为主”的原则，把质量管理的重点从试验结束后评价转到试验前设计和实施过程中来，加强全过程中重点环节的质量管理，把种种隐患消灭在质量形成的过程中，做到“防患于未然”。
3药物临床试验的质量要素
在药物临床试验启动前和实施阶段，要关注的质量要素很多，包括:①制定符合法规、伦理、科学性的完善研究方案。②制定和更新标准操作规程并按其实施。③筛选合格的研究中心和研究者，进行有效的可行性调研及启动前访视。④研究人员的培训，至少要包括GCP、充分的知情同意、药物信息、试验方案的实施和安全性评价等内容。⑤充分记录和报告试验数据。⑥收集、保存及更新临床试验必需的文件。整个质量要素管理必须融合在整个试验的各个环节，药物临床试验的重要过程一般包括:①研究文件的制定及批准流程:包括方案、研究者手册、知情同意书、病例报告表、合作协议、研究相关SOP等。②试验中心管理流程:项目组织管理及定期沟通;数据安全监测委员会、终点事件评价委员会等SOP、职责及工作计划。③受试者管理SOP:包括受试者筛选、入组和随访流程。④研究物资供应管理SOP:包括药品、试剂采购、保管、使用、回收等。⑤标本管理SOP:包括标本采集、处理、保管、运输、检测、结果记录等。⑥数据管理SOP:包括数据管理系统的选择、数据库测试、数据采集、录入、核查及数据疑问处理流程和盲态审核等。⑦经费管理SOP:包括预算、经费使用记录、报销。
4中国药物临床试验主要相关方采取的质量管理措施
4．1药品监管机构中国药品监管机构是从药品研制源头确保试验数据的真实和完整，保证药物临床试验的质量。近年来，SFDA加强科学监管，不断建立和完善药品研发相关法规、药品管理法规体系和药品注册管理法规体系，并加快药品研究技术指导原则体系建设［17］，例如，成立了ICH中国研究小组，对国际标准和技术规范进行深入研究，将促进我国新药研发向国际水平看齐［3］。同时，进一步加大技术审评的科学性及公开透明力度，建立与申办方的沟通交流制度［2］。另外，对药物临床试验机构正在从重资格转向重过程监管。一方面，加大现场检查，解琴等［18］指出开展药物临床试验资格认定复核检查、日常监督检查、有因检查和药品注册现场核查。另一方面，开展药物临床试验电子监管试点，从而提高临床试验过程的监管效率［3］。
4．2伦理委员会随着国家相关部门对药物临床试验监查制度的完善与强化，伦理委员会的审查能力不断提高。卫生部2007年颁布的《涉及人的生物医学试验伦理审查办法(试行)》和SFDA2010年颁布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，使国内建立了医学科研伦理审查法规，进入依法管理阶段。中国相应机构正在逐渐起步、制度正在完善;据中华医学会2007年在全国范围进行的伦理委员会调查，接受调查的154家医疗机构、高等院校、科研院所和预防机构伦理委员会，大部分伦理委员会建立了工作章程和工作制度［19］。伦理委员会成员知识和经验的多样性对其深入审查试验方案至关重要。白彩珍等［20］指出伦理委员会重视审查研究方案的科学性，审查知情同意书与方案的一致性以及委员主动检索相关文献等，可以提高伦理审查的质量。丛亚丽［21］指出，为了保证试验质量，伦理评审不仅在试验前对受试者参加试验相关的知情同意、信息保密及安全性进行考虑，还在整个试验期间持续进行伦理审查，对试验过程予以监督。
4．3申办方临床试验申办方需要在试验前建立临床试验质量管理体系，进行有效质量审查。最常见的形式:①监查:指直接参与、监督和检查临床试验的进展，确保临床试验的实施、记录和报告符合试验方案、SOPs、GCP和现行管理法规的行为。监查是质量控制的执行过程，应按照质量规定的程序执行质量管理，按照既定流程贯彻质量制度，以提高质量效果。②稽查:指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否符合试验方案、SOPs、GCP和现行管理法规的行为，主要核查质量规定的执行以及质量制度的贯彻程度和效果。
4．4药物临床试验机构\研究者为了做好临床试验的质量管理，医疗机构也在不断探索建立质量管理机制及体系。医院药物临床试验基地办公室作为药物临床试验质量保证部门，制定管理条例、规范工作流程和标准化操作规程、强化人员的业务培训等，赵燕等［22］在工作中探索创立了“三级质控”的管理模式:一级接受研究专业组内部质控措施;二级接受基地办公室质控检查;三级接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察。张媛媛等［23］开始试行“临床研究协调员制”，以确保临床试验质量。我国医疗机构不仅对研究者及研究科室完成的临床试验质量进行各方面实时监管与综合评估，而且提供各种支持，如GCP教育活动、研究协调管理、药品管理和伦理审查等临床试验技术支撑平台，以多学科交叉融合、整合资源和合作共享为特点。在平台上运行的临床试验设计完善，临床试验管理有系统性和连续性。在药物临床试验质量活动中，研究者负责执行临床试验过程，需要遵守法规、伦理、申办方对研究者的要求，保护受试者的权益、完成培训、严格按方案及SOPs开展研究并进行相应记录。为了提高临床试验质量，需通过系统化专业培训不断提高研究责任意识，不仅掌握临床试验的技能及法规，更要明确研究者在实施和申请研究中的重要职责。白彩珍等［24］指出要强调研究人员的职业精神教育，重视职业精神的监督，也要重视创造一种能够使受试者安全和研究人员受益的共赢的文化环境。
1.1一般资料
从我院药物临床试验机构办公室归档资料中检索2008年1月~2014年10月进行的药物临床试验40项，受试者病历1351例，门诊病历927例，住院病历424例。
1.2方法
对药物临床试验归档资料进行回顾性分析，记录药名、临床试验时间，分析各项目受试者招募方式、招募策略、招募完成率以及影响因素。对受试者尤其是脱落病例的资料进行总结，分析脱落的原因以及因受试者个人因素、治疗环境、疾病、药物因素等影响受试者依从和脱落的情况。
1.3统计学方法
所有数据输入SAS统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1国内与国际多中心临床试验招募情况比较
40项药物临床试验中，34项为国内申办方发起的临床试验，6项为国际多中心临床试验。国际多中心临床试验均完成预期的受试者招募计划，而国内项目中有88.2%项目完成招募计划，有11.8%项目延长招募期后仍未完成招募计划。招募方式均以我院患者数据库为主，除此之外，国际多中心均设计有招募广告等其他招募方式，16.7%对招募策略进行了描述，而国内项目20.5%设计有其他招募方式，均未描述招募策略。国际多中心项目均委托国内合同研究组织（CRO）承接，且针对各项目配备专职的临床研究协调员（CRC）。而国内项目只有38.2%委托CRO负责，只有17.6%项目配备CRC。
2.2受试者脱落原因分析
1351例受试者中，脱落受试者76例，总脱落率为5.63%。其中，国际多中心项目受试者152例，脱落9例，脱落率为5.92%；国内项目受试者1123例，脱落67例，脱落率为5.97%。对每例受试者的脱落原因进行分析，以失访和疗效欠佳为主要的脱落原因。
2.3受试者脱落影响
影响因素分析经分析发现，某些受试者个人因素、环境因素、疾病因素以及药物因素均对受试者脱落产生影响。受试者个人因素中，年龄和地理因素是影响脱落的主要因素，其中，年龄>65岁者、外地受试者的脱落率高于其他受试者（P<0.05）；环境因素中，门诊受试者的脱落率高于住院受试者（P<0.05）；疾病因素中，病情严重者的脱落率要高于病情较轻者（P<0.05）；药物因素中，口服药物的脱落率高于注射和吸入药物，发生不良反应受试者的脱落率高于其他受试者（P<0.05）。
3讨论
3.1受试者招募管理影响因素及其对策
3.1.1受试者招募管理影响因素分析
受试者招募是临床试验开展的第一步，其效果直接影响整个临床试验的进度和质量。本次调研发现，国际多中心临床试验招募质量优于国内项目，可能与其委托CRO承接项目、配备CRC专职参与招募、设置多样化招募方式等有关。CRO是通过合同研究形式对制药企业在药物研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的机构，CRO的参与可使临床试验专业化和高效率化。而国内临床试验基于经费等原因，大多数不委托CRO，申办方本身对临床试验的专业度不够，有些项目虽然设计了招募广告，但缺乏招募策略，许多只流于形式，在受试者招募工作中并未真正发挥作用，这些均影响国内项目的招募质量。制订并实施有针对性的受试者招募策略可提高招募效率及质量。具体步骤如下：第一步首先考虑适应证，预估目标适应证患者的招募难度。如糖尿病等慢性病的受试者招募相对比较容易；而发病率较低的危重、急性病的招募则相对比较困难。然后，应根据试验特点及招募难度，选择一种或多种招募方式以期招募到足够数量的受试者。传统的招募主要依靠本试验机构研究者的患者资源，广告或网络等其他招募方式也可利用。不同的招募方式各有利弊。如招募广告，具有较强针对性，但无法保证招募数量。而社区义诊专家咨询会，可在短时间内招募到大量患者，但针对性较弱。第三步，制订招募策略，即针对不同的招募方式，确定招募人员、场地、招募流程以及注意事项等。第四步，招募的实施。受试者的招募工作主要包括招募受试者、筛选合格的受试者和获得受试者的知情同意三个环节。研究者作为主要的招募人员，其与受试者的交流是招募成功的关键因素。
3.1.2受试者招募管理对策
为了提高受试者招募效率，针对招募管理的各个环节，我院采取了以下措施：
3.1.2.1优化试验方案要求
主要研究者必须参加方案讨论会并有相应的记录，主要就是积极参与试验方案的设计，对其科学性以及可操作性进行反复论证和必要的咨询，优化方案，尽可能减少随访频次，利于受试者的管理。如纳入排除标准过于严格容易导致受试者招募困难。
3.1.2.2接待潜在受试者
各专业设置专门的药物临床试验门诊招募窗口，张贴及发放药物临床试验的相关宣传资料。专业门诊处指定研究护士负责接待来访受试者或感兴趣的患者，由其引导至专科门诊室进行进一步的知情同意。或者利用专线电话对咨询患者进行疑问解答。
3.1.2.3发展潜在受试者
各专业科室设置专业秘书1名，专业研究护士1名。①建立患者数据库，对于临床患者，记录其病史、治疗史等，定期进行电话随访，指导其治疗，产生良好的医患关系，从而培养潜在的受试者。②建立受试者档案，对所有参加过临床试验的受试者建立专门数据库，记录受试者的一般信息、参与临床试验信息以及对临床试验的认同，对其参与的试验依从性进行评估并记录在案。一方面有助于研究者对受试者进行招募及筛选，另一方面也有助于避免职业试药人的纳入。③发展社区医院，各专业科室与有条件的社区医院建立协作关系，定期到社区开展健康讲座和义诊活动，通过不断的宣讲和沟通，使患者逐渐从当初的不理解和抵触转变成了积极参与和宣传。
3.1.2.4充分知情，提高招募质量及效率
启动培训时，应使研究者熟悉知情同意及纳入排除标准，以保证招募质量。为研究者制作纳入排除标准口袋卡，并配备专职的CRC，以协助研究者完成招募工作。
3.2受试者依从性管理影响因素及其对策
3.2.1受试者依从性管理影响因素
受试者的依从性是保证试验方案用药的关键因素，直接影响研究结果的真实性和可靠性。但受试者的依从性往往受到很多因素的影响，如受试者本身的因素、环境因素、疾病因素以及药物因素等。不依从或依从性差，常导致脱落的发生，从而引起结果偏倚。本次调研即以脱落病例为基础，寻找影响受试者依从性的因素。①受试者个人因素中，年龄大和外地受试者可能由于记忆力差或距离远而造成依从性低。但受试者文化程度和既往临床试验经历未发现与脱落有关，与以往结果有所出入，可能是本次调研试验项目数量有限，或者脱落与依从性差并不完全等同，有待以受试者的依从性为指标进行深入研究。②环境因素中，我院门诊受试者脱落率高于住院患者，主要原因可能是医护人员直接督导的缺失。③疾病因素中，病情较重的受试者脱落率较高，可能是患者对试验药物期望较大，若服药后症状无立即缓解或症状加重，就会对试验药物产生怀疑，从而抵触试验。但病情较轻的受试者也容易依从性差，如某些患者常自觉已康复而拒绝继续服药或回访。④药物因素中，不良反应未及时处理，易造成受试者对服药的抗拒心理，导致依从性差。另外，我院受试者中口服药物的脱落率最高，可能与其多为门诊受试者有关。
3.2.2受试者依从性管理对策
我院通过本次调研识别可能发生不依从的各种潜在因素，并对受试者进行了贯穿全过程的依从性管理，具体措施如下：
3.2.2.1重视试验早期受试者依从性管理
①筛选时进行依从性预评估：研究者应熟悉受试者脱落的常见因素，根据受试者的年龄、住址等基本信息，对其依从性进行初步评估，尽量选择依从性佳的受试者。②充分的知情同意：充分地获得知情同意可以帮助受试者正确理解临床试验的意义和目的，了解整个试验，增加受试者完成试验的信心，为后续访视的良好依从性提供保证。③入组后依从性教育跟进：对存在依从性高危因素的受试者，要重点加强受试者及其家属的交流，使其加强对药物和治疗的理解，明确表明依从性的重要性及其益处，并发动家属监督。
3.2.2.2重视试验进展各阶段的细节管理
①建立受试者联络表，登记固话、手机、住址等信息，确保与受试者建立有效的沟通方式，防止其因移居或更换手机造成的失访与脱落。②建立受试者随访卡，以其入组时间为基线制订访视时间表，由研究护士或CRC提醒受试者按时回访。对未按时随访者，及时电话追踪。对老年受试者及易忘事者注意增加提醒频次。③建立爱心贴，爱心贴上注明受试者参加试验概况、禁忌药物，以及研究者或CRC的联络方式，贴在受试者的常用病历上，一方面便于受试者在外院就诊时提醒医生避免使用试验禁用药物；另一方面，在研究者与受试者之间建立良性信息反馈途径，增强了受试者主动参与试验的热情，提高受试者依从性。④建立用药日记卡，主要针对门诊口服或吸入试验药物，以访视期为单位，要求受试者自行记录服药时间、药物剂量、不良反应和合并用药等，实现受试者的自我管理及自我监督。⑤坚持持续督导，每次访视时，与受试者一同点药，检查用药日记卡，了解受试者服药情况，既可检查受试者的依从性，又可强化依从性教育。
3.2.2.3重视配套的健康教育及咨询服务
①各专业利用壁报栏广泛开展健康教育，定期发放健康教育手册，普及疾病防护知识，向受试者及家属进行疾病知识、用药方法、注意事项和日常生活管理方面的宣教，提高受试者及家属对疾病及治疗的认知水平。针对特殊的用药群体，如老年受试者或理解能力差的受试者，应作为用药教育的重点。②提供咨询服务，受试者对于病情、治疗或试验药物存在的不理解或错误认识，研究者应及时解答，不仅可以在医患之间形成一个良好的信息反馈体系，而且可掌握患者病情的动态变化，使受试者在试验过程中感到安全、放心和被重视，预防不依从的发生。尤其是针对不良反应，研究者除了及时处理外，还必须详细解释，争取受试者的理解与合作，可减少不依从的发生。
3.3结论
关键词:药物临床试验:研究药物;管理
药物临床试验是新药研究开发过程中的一个重要环节，其研究结果的各项数据为新药审评和批准上市提供科学、准确、可靠的依据。试验用药物是指临床试验中用作试验或对照的药物、药品或安慰剂，包括试验药物及对照品(安慰剂或阳性对照药物)［1］。试验药物(上市后研究除外)均未上市，仅用于入组该临床研究的受试者，不得挪作他用，不得在市场上销售，也不能将试验药物交给其他非临床试验者。由于试验药物安全性和疗效的不确定性，为了保障受试者的权益，加强试验用药物的管理至关重要。建立一套完备的药物管理体系，加强研究药物的全过程管理是保证临床试验数据真实可靠的基础。本文对目前临床试验药物的管理以及各个环节的注意要点进行探讨。
1临床研究药物管理模式
目前临床研究药物管理模式主要分为三类，专业组管理模式(目前已很少使用)、机构与专业组共同管理模式和临床研究中心药房管理模式。传统的药物管理采用专业保管、机构监管的模式，由专业组药物管理员负责药物的接收、储存、发放及回收等，机构办不定期到各专业进行检查。该种管理模式存在较多问题，如专业组温湿度记录不及时，未实行专人专柜专锁管理等，较易造成药物存放温湿度不达标，或非受试者有机会接触研究药物等，客观上无法保证受试者的用药安全。因此，试验药物的中心化管理将成为大势所趋。
2研究药物的管理要点
2.1药物管理员的授权与管理
由于中心药房药物管理员参与临床试验药物的接收、发放及回收，因此主要研究者(PI)需对即将参与该试验药物管理的所有药物管理员进行授权，药物管理员参加项目启动会［2］，由申办方根据方案进行药物管理培训，确认工作流程、处方及表格等，必要时可对药物管理员进行单独的药物管理培训，使其熟练掌握药物的特点、保存条件以及管理要求。建议项目组仍授权一名药物管理员，负责与中心药房的联系与协调，对项目组领取但还未发放给受试者使用的药物进行保存、发放、回收等。
2.2药物的接收
药物的接收实际上应该有药物的验收和交接两个过程。在验收过程中需要注意:①药物管理员核对所接收药物的名称、剂型、剂量、规格、有效期、批号、数量、包装与标签、贮存条件、药物检验报告及试验用药物运货单等是否符合要求，是否与国家食品药品监督管理总局(CFDA)临床试验批件和与试验方案规定相一致，有无破损;②该药物的生产方是申办方还是申办方委托其他单位生产，需详细查验生产方的资质、产品生产质量管理规范(GMP)证书中审批的剂型是否与试验药物剂型一致;③对于初始生产的申办方没有GMP证书，申办方是否提供足够的证据证明试验药物在达到GMP要求的车间里生产;④应仔细核对随药品附送的温湿度记录仪所记录的运送过程中的温湿度记录是否符合药物保管的要求，并导出或打印留存，如不符合要求应拒收，并及时与申办方联系处理事宜;⑤对于特殊保存条件的药物，在验收过程中应在满足其温湿度条件的场所进行验收，以保证温湿控不断链;⑥阳性对照药必须是已被批准上市使用的正式产品并且有产品合格报告。双盲双模拟试验研究药物的外形、气味、包装、标签和其他特征是否与安慰剂一致。药物在交接的过程中应注意:①需要与申办方一起验收和交接，如为快递，申办方需随药物提供已经签字的药物验收与交接单，药物管理员需同时保存交接单和快递单据;②药物的数量应以最小包装为计量单位，并同时规定在以后的保存、发放、使用、回收、销毁记录中以相同的计量单位，以免无法核对药物的数量;③如为专业组管理药物，机构药物管理员需将验收合格的药物分批次转交给项目组的药物管理员，并做好交接记录。
2.3药物的保存
药物的保存对临床研究中心药房有硬件要求:①配有专用药柜和药品冷藏箱，要求专柜专锁专人保管;②药物的贮存环境要求避光通风，防盗、防火、防潮、防鼠、防虫，配置加湿器和除湿机(或空调除湿)调节温湿度，且有双路电源控制等保护措施;③设置阴凉库和常温库，满足试验药物的储存温度要求;④中心药房需配备数字化温度监控系统(有计量部门的校准证书)，管理人员通过手机短信报警监控，发现设施与条件达不到储藏要求的，及时报告和维护;⑤如为中心药房与专业组共同管理的模式，药物交接到专业后，由专业组药物管理员进行记录，原则上记录每天的最高温度和最低温度，其目的是确认药物在存放过程中是否有超温情况的发生;⑥如果药物管理员确实因特殊原因无法记录温湿度，而且也无法委托授权其他药物管理员进行记录时，可先行委托临床协调员(CRC)、研究生或者其他医师代为记录温湿度并签字，之后药物管理员对温湿度记录进行检查，并签字确认，切不可伪造温湿度记录;⑦配备数字化温湿度监控系统的中心药房需定期导出温湿度记录，并由药物管理员签字确认。如遇超温报警等，药物管理员需及时调整温控，采取补救措施，如更换备用冰箱，打开空调等，并将此次超温报警详细记录，交机构办、申办方等确认研究药物是否可以继续用于临床试验。
2.4药物的发放与使用
研究者负责药物的使用和处方(医嘱)的开具。药物发放时，药物管理员需注意:①核对受试者姓名、性别、年龄、药物编号、数量、剂型、规格、用法用量、研究者签字等。②药物发放数量以最小包装计算，研究者开具处方(医嘱)后委托研究医师、研究护士、经授权的CRC或受试者取药。③对于门诊受试者，研究者开具一次访视期的用量，可由受试者自行领药。如受试者不方便亲自取药，需由受试者指定的人员代领药，并签字注明关系。④药物管理员按照患者来的先后顺序，依照随机表依次发药，随机入组，避免任意选号［3］。⑤药物领取后由受试者自行保管，药物管理员和研究者需向领药人解释药物的用法用量、药物贮存条件等。⑥研究者需在研究病历(或门诊病历)中记录受试者使用药物的情况，受试者需填写申办方提供受试者用药日记卡(如有)。⑦对于住院受试者，研究者开具一天的试验药物用量，由研究医师、研究护士或CRC取药。研究者需在住院病历的病程记录中详细记录受试者试验药物的使用情况，并在住院医嘱中开具试验用药物，执行医嘱的研究护士应在住院病历中记录执行情况。⑧根据目前的医疗常规，药物领取后存放在专业组药物储存设施中，并记录保存期间的温湿度。⑨研究者、研究护士、已授权的CRC领药后，需与受试者进行交接，确认药物的编号、数量等，由双方签字确认，做好交接记录。⑩在受试者每次随访时，研究者需在医院管理信息系统(HIS系统)中查询受试者本随访期是否在门诊就诊过或者是否住院，同时要仔细询问受试者是否到其他医院就诊或住院，详细记录就诊或住院的诊断［判定是否记录不良事件(AE)或严重不良事件(SAE)］、开具的药物(记录合并用药)，并签字。
2.5药物的回收与销毁
受试者下次来药房取药时，需将上一个访视期的剩余药品及空包装返还药房。药物管理员在回收药物时需注意:①仔细核对药物数量至最小包装，检查药物是否有缺失，如有药物缺失，药物管理员需详细记录药物遗失原因，并对受试者进行教育，嘱咐其妥善保存药物。②注意回收药物的包装，并将药物回收及空包装回收信息详细记录。③保存完整的回收和销毁记录。试验结束后，药物管理员记录剩余药物的品名、规格和数量，注意回收药物的包装、性状及规格，按原定试验方案退回申办者，药物回收单上需由药物管理员及申办方共同签字确认。④机构不得自行对药物及空包装进行销毁，通常由申办方按照规定进行销毁，并将销毁证明返还给机构办存档。⑤对于注射剂没有用完的药液，药物管理员或执行医嘱的护士按照医院的医疗常规进行倾倒或其他处理，并保存好记录。对于细胞毒类药物、生物制剂、血液制品等空包装确实具有污染环境、对人身造成损害的，空包装可以按照医院的医疗常规进行销毁，但需要申办方对剩余药物和空包装自行处置的授权，药物管理员需要保存好与医疗垃圾回收人员的详细交接记录和申办方的授权记录。
2.6资料的归档
试验结束后，药物管理员需仔细核对是否有完整的药物库存表、发放及回收记录表、温湿度记录、销毁记录、处方等，并将上述资料在试验结束后及时交机构办存档。
3临床试验药物的质控检查与监查
对于药物保存、发放、使用、回收的质量控制由机构办质量管理员在进行项目质量检查时进行监管。机构办质量管理员需不定期的到中心药房和专业组进行质控，质控的重点包括:①药物的发放、使用、回收记录的填写是否及时，是否记录到最小包装，能否做到帐物相符;②温湿度记录是否及时，如遇超温报警，是否上报;③药物保存是否做到专柜上锁，专人负责;④是否按试验方案进行发药，如是否破坏随机、药物用法用量是否与方案一致等;⑤所有药物是否均在效期内;⑥关键数据有无异常修改;⑦是否回收药物和空包装;⑧特殊药物的使用是否符合国家的法律法规;⑨药物管理员是否从事超出该研究项目授权范围以外的工作。发现上述问题后，由机构办质量管理员出具质控反馈，药物管理员针对存在的问题进行整改，并将整改反馈报告上交机构，由机构办质量管理员再次进行检查，完成质量环(PDCA)循环，直至问题解决。监查员来研究中心进行监查时，需到中心药房监查研究药物的管理，发现问题及时与药物管理员及研究者沟通，并在中心药房留存监查记录，待试验结束后归档。药物管理员需随时配合申办者的监查工作，接受监查员对研究药物的接收、发放、使用和回收全过程的监查。临床试验中研究药物的管理贯穿试验于全过程，加强研究药物的管理是避免试验结果的偏差、保证药物临床试验质量的重要环节之一。药物临床试验机构办公室作为临床试验质量管理部门，需制定符合本机构实际情况，且兼具可行性的试验用药物管理制度和标准操作规程，以保证试验结果的科学性、可靠性、真实性，从而不断提高我国的药物临床试验的整体水平。
参考文献:
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加强全院临床试验技术队伍建设和培训，完善药物临床试验机构和各专业的各项管理制度、流程及监管体系并使之常态化，建立严格按中国GCP和药品注册管理办法进行药物临床试验的有效模式;重点建设本平台上4个重大疾病临床专业，辐射全院其他已获得药物临床试验资格认定的专业，带动医院临床试验整体水平的提高。
1建立培训和考核体系
对参与临床试验的医师、护士、技师、药师等各级人员进行GCP及试验技术培训，组织相关人员参加院外GCP和临床试验相关技术培训班，定期组织全院的培训并进行考核，使从事临床试验相关人员的GCP知识和临床试验技能不断更新，为保证临床试验质量打下坚实的基础。同时加强主要研究者对临床试验相关指导原则的培训，使研究者在临床试验准备阶段熟悉相应的指导原则和临床试验方案设计规范，科学设计试验方案，对药物/器械的安全性、有效性和不良反应进行科学评价。
2加强启动会培训在临床试验
开始之前，对主要研究者、参与试验人员、研究护士和试验药物管理人员进行项目培训。机构要求在启动会上对以下内容进行培训，包括临床试验方案、标准操作规程、原始病历及病例报告表填写要求及注意事项、试验药物管理及使用注意事项、预期不良事件及处理方案、严重不良事件的处理、报告和记录、合并及禁忌用药、随访要求、血清保存等，使研究者熟悉掌握研究的具体操作，以确保试验项目高质量的完成。
二建立及完善临床试验质量保证体系
1研究团队的一级和二级质控临床试
验实施过程中，加强临床试验的质量控制与实时监管，严格规范临床试验的各个环节，进一步提高临床试验的质量。由于整个临床试验项目实施过程往往涉及到多方的参与，为了做好项目质量管理，在整个项目的组织架构中，要建立对项目质量管理负责的团队及其相关的工作流程，明确职责。强化研究团队的有效一级和二级质控，每个专业有1～2名质控人员负责本专业所有在研项目的质量检查(二级质控)。在试验准备阶段，每个项目指定1～2名质控人员负责项目的质量检查(一级质控)，向申办方提供专业科室相关研究者的简历，根据药物适应证及研究者的研究任务，协助主要研究者选择较为合适的研究者参与临床试验;全面熟悉临床试验方案，制定具体研究计划;针对方案和GCP与申办方共同对全体试验的参与者进行培训;试验期间，对试验原始数据的采集做到相互质控，确保每一步骤试验数据的真实、完整;督促申办方在试验初期及时安排监查，以便及早发现问题;配合监查员的监查工作，及时听取监查员的汇报，对发现的问题及时处理解决;试验结束，检查全部试验资料，经药物临床试验机构审核后方可归入机构档案室。
2药物临床试验机构不定期的稽查
在研究团队的一级和二级质控后，药物临床试验机构每年对所有临床试验专业参照CFDA的资格认定及复核检查的要求进行全面的检查;同时对在研试验项目进行常规检查，并对个别试验项目进行不定期的检查。药物临床试验机构也可聘请第三方的稽查，对CFDA已批准专业和拟申请资格认定的新专业进行稽查，根据稽查中发现的问题及时整改，从而保证临床试验数据的可靠性、可溯源性及试验研究的规范性和可信度，提高临床试验水平。
三加强国际交流与合作
1．1知情同意书的设计和审查知情同意书的设计未包含《药物临床试验质量管理规范(GCP)》的相应内容，对试验药物的疗效强调较多，对其不良反应则较少提及;对研究的保护性措施阐述较全面，对是否免费检查或获得药品及发生与试验相关的损害或死亡时是否承担治疗的费用及相应的经济补偿则故意规避;知情同意书只有签名而无双方联系电话。此外，实际使用的知情同意书版本与伦理委员会审查的版本不一致，新的版本的知情同意书未及时提交伦理委员会审查也时有发生。
1．2知情同意的实施过程临床试验过程中，未遵循GCP原则，筛选合格后方与受试者签署知情同意书;知情告知不充分，流于形式，研究者常倾向性地告知受试者试验内容，避重就轻，目的是加快入组进度;研究者口头承诺知情同意书之外的内容、对不良事件的发生打保票，缺乏科学性;而受试者本身仅关注受益，忽视医疗风险，未完全理解知情同意书的内容;受试者本人同意参加研究，但家属不同意或多名家属意见不统一。
1．3知情同意书的签署应该受试者本人签署的而非本人签字;部分文化程度低的受试者签署时，研究者未作指导，涂改较多，影响真实性;签署时未注明日期或日期笔迹与签名者不一致;由法定人签署时，未注明人与受试者关系，无法判断人的合法性;研究者仅留办公电话给受试者，无法保证随时联系;受试者与研究者未当面签署，签署日期不一致;研究者未给予受试者知情同意书副本;试验方案有重大改变时未重新获得随访期的受试者的知情同意。
2对策
2．1加强研究者的培训和法律法规的学习研究者对医疗流程的操作局限于临床多年的惯性思维，未深刻理解GCP理念和《赫尔辛基宣言》的精髓，唯有通过反复培训来强化，特别是医学伦理的知识。我院机构特别注重项目启动会的培训，对研究过程的各个细节均有完备的预案，对知情同意的操作及不良事件的处理反复培训。同时开展“角色体验教程”，让研究者模拟受试者，接受知情同意过程，由研究团队找茬评价，增强互动和培训效果。
2．2营造良好的沟通氛围受试者对于研究者而言，始终处于弱势地位，对研究者或多或少存在敬畏感，在医学知识方面存在不对称性，为尽可能减少这方面影响，我机构在受试者谈话室的布置上做文章，谈话室有一定的私密性，墙上粘贴温馨的墙贴，角落放置绿色植物，营造轻松的环境。研究团队选派沟通能力强、亲和力强的研究者与受试者沟通，并尽可能了解受试者的喜好，选择适当的时间、合适的方式与其沟通。
2．3加强质量控制伦理委员会加强委员的伦理培训，提高伦理审查的能力，摈弃靠习惯思维或情感主导的伦理审查，对知情同意书及知情同意的要点进行重点审查，确保知情同意书设计的完善，同时，加强与申办方、CRO及其他伦理委员会的沟通;专业科室质控员在受试者正式入组前需对每位受试者的知情同意过程进行确认，审查知情同意书的每个细节，符合要求后方能入组;机构质控员会在研究开始前、中、后三个阶段对知情同意等内容进行检查。
3体会
