关键词：中医病因学：各种污染；现代致病原因：致病特点
中医的病因学，不仅为中医的治疗学，而且为预防学、养生学指明了方向。即为“正气存内，邪不可干。”“虚邪贼风避之有时”。“不治已病，治未病”提供了理论。那么如何使“正气存内”和“避之有时”?经过几千年的凝练，经过了历代医家不断研究和升华早已立说成论，为所有的中医界和现代医学界同仁所公认。并指导着中医临床实践。即指导中医的辨证论治。
1 中医病因学的实质及意义
中医病因的定义是：破坏人体相对平衡状态而引起疾病的原因。病因即致病因素，又称为病原(古作“病源”)、病邪等。中医认为，临床上没有无原因的证候，任何疾病都是在某种原因的影响和作用下，患病机体产生的一种病态反映。中医对病因认识除了可能作为致病因素的客观条件外，主要是以病症的临床表现为依据，通过分析疾病的症状、体征来推求病因为治疗用药提供依据，其实中医病因学说就是研究致病因素的性质、致病的特点及临床表现的系统理论。
中医临床探求病因的方法主要有两种：一是直接询问发病原因；二是辨证求因，即是审证求因。
病因的研究不仅同疾病的诊断有关，还直接关系到疾病的治疗和预防。预防医学的先导是病因学。因此，现代医学的基础医学、临床医学和预防医学也非常重视病因的研究。流行病学研究中的病因(cause of disease)和病因推断(causal inference)，实际上是分析流行病学的指导框架和评价准则，对于形成正确的因果思维和准确的理解研究结果，是至关重要的。Lilienfeld(1980)从流行病学角度这样给出了病因的定义：那些能使人群发病概率升高的因素，就可以认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。因此，现代流行病学中的病因可见符合概率论因果观的。流行病学中的病因一般称为危险因素(risk factor)，它的含义就是使疾病发生概率即危险升高的因素”可见中医和西医对病因的认识是殊途同归的。
2 中医病因学的现代挑战
从新中国成立后，工业发展，并随着环球的变化，使一些疾病的发生、发展有了一个新的变化，由原来的外感性的传染病、感染性疾病，而逐渐上升为内伤性的，如中风、肿瘤、心血管疾病、心理疾病等疾病。从流行病学来看，疾病谱正在发生变化。发病率、死亡率也充分证实了这一点。其关键是由于人与赖以生存的自然界、环境关系发生了变化的结果。衣食住行是人类生存不可缺少的必需条件。人类在顺应自然的同时也不断地改造自然、环境。随之而来的却是带来了疾病谱的巨大变化。
人类的寿命在延长，从一个侧面告诉我们：人类的抗病能力(素质)在提高，致病的病因也必然发生变化。如人类的自然防御能力提高，在天寒时多加衣或采用新式的保暖设备，冻伤的发生显著减少。卫生水平的提高，使一些疾病的发病率下降。人类的知识水平提高，讲究养生，使一些疾病灭绝，如天花、梅毒等等。
中医病因学的建立使中医的病机学、治疗学都在有所突破。从由“伤寒”、“温病”等外因致病，逐渐转为由瘀血、痰饮致病为多，内伤致病为多。病因在变化、病因学在发展，也出现了许多学说。如2003年的SARS，有学者认为是热、毒、湿、瘀、虚既是不同阶段的独立致病因素。看来中医是一个发展性的科学，不会只沉积在古典医籍的论说中。
3 中医论现代病因
近年来，中医学术界综合了历代医家对病因分类的认识，将病因分为4类，即将六淫、疫气属于外感病因；七情内伤，饮食失宜，劳逸过度归属于内伤病因；痰饮、瘀血、结石归属于病理产物性病因；外伤、寄生虫以及先天因素、医源因素、药源因素等归属于其他因素。所以，中医学的病因学，不但研究病因的性质和致病特点，而且也探讨各种因素所致病症的临床表现，以便更好地指导临床诊断和治疗。
3．1 外感病因
主要包括自然环境与气候中有关物理、化学、生物等对人体的影响。也就是传统中医所说的六淫和疫疠。从中医理论看，应该如何理解现代生活带来的外感病因，是否这些病因已经超出了中医的传统理论范围?
新外感病因不同于六淫，也不同于疫气，只是感邪的途径是相同的。其具有的特点是：①由口鼻、肌表而侵入人体；②邪气直接损伤脏腑；③影响脏腑气机；④致病多夹痰夹瘀；⑤多见虚实夹杂之证，以虚为主；⑥同一病邪发病可以见暴戾猛烈和缓慢缠绵两种类型；⑦必须有接触史。
3．1．1 自然气候的影响 中医的“六淫”中未谈到“雾”。“雾”根据中医理论本可以以“湿邪”来论。然而，我们说的“雾”从形态上看，类似于“湿”，却不完全符合“湿邪”的性质和致病特点。实际是指现代工业带来的“烟雾”、“酸雨”等，如伦敦烟雾事件。烟雾会杀人，这是因为大气中二氧化硫、水滴(雾)和粉尘共同作用，硫酸雾里所含的大量毒气和粉尘被人吸入肺，会附着在腺细胞上，并逐渐沉积下来，它还会进入血液，流通全身，造成危害。这些“烟雾”、“酸雨”，可以立即使已患的疾病加重，可以使部分人群同时出现气短、乏力、头晕、头痛、肢体麻木、咳嗽、胸闷、胸痛等等症状。这些“邪气”侵入人体，使脏腑、气血、水液运行发生障碍，导致瘀血、痰饮，阻碍气机，出现症状可以是一过性和持续性。
3．1．2 自然环境的影响包括各种污染。笼统地说现代生活带来的环境影响。它可以刺激眼睛、气管、肺部，使人感到眼痛、头痛、呼吸困难，甚至晕倒。还可以使已患的疾病加重。若在这种情况下又加上高温、寒冷、阴雨等，甚至容易导致死亡。
大气污染一空气污浊，如汽车尾气的排放、氟利昂、油烟和其它工业废气的排放等使大气污染，由于这种气体直接损伤脏腑，使人体的气机不畅，正如《素问・皮部论》所说：“邪客于皮则腠理开，开则邪入客于络脉，络脉满则注于经脉，经脉满则入舍于脏腑也”可以使人出现诸如气短、胸闷、胸痛、头晕、头痛、失眠、健忘、乏力、腰膝酸软等症状。
扬尘、扬沙、沙尘暴、粉尘的污染，一方面使气候干燥，一方面使细微的颗粒直接通过人的口鼻，进入人体，即所谓“燥邪”伤人，最易伤肺，损伤人的卫气、肺气，影响肺主气司呼吸与大气相通，外合皮毛的功能，而出现咳嗽、气喘、胸闷、口燥、咽干，甚至头痛、头晕等症状。
有强烈刺激性气味，即“恶臭”等，直接通过“口鼻”吸入，立即导致疾病。直接损伤脏腑，轻则可见恶心、呕吐、咽
干、气短，继之头痛、头晕、周身无力、四肢酸软，重则导致神昏、神识不清、死亡。
居室污染一有害装修，甲醛以及其他有害气体。有的装修物具有放射性物质，如苯可以抑制人的造血功能，导致白细胞、红细胞、血小板减少，就是中医的“血证”，是以血虚为主要见症的疾病。从皮肤和口鼻吸收，直接损伤脏腑，使气血化生不利，而周身乏力、面色苍白、出血、心悸、心慌、头晕、头痛、腰酸腿软、毛发焦枯等等。甲醛有致癌物质；酯及三氯化乙烯可以引起持久的咽喉炎等。
地毯病(地毯中存在有大量的螨虫，导致呼吸道的过敏)、空调病、电视病、各种电器间的电磁波对人体的长期刺激等，通过人的皮肤、感官而直接伤害人的气血、脏腑，出现头晕、耳鸣、头痛、失眠、健忘、周身乏力、食欲不振、心胸不适、颈肩肌肉酸痛、腰膝酸软等。
超声波、次声波、各种电磁波，可以使人头晕、耳鸣、恶心、失眠、神经错乱、四肢麻木、甚至失去知觉。这是外邪通过人的皮肤，循经络传导到内脏，使脏腑功能失调，甚则气血逆乱。
放射性气体氡，吸入人体后，使肺受到辐射危害，有患肺癌的可能。这种“病邪”无味、无色，从口鼻而入，直接伤害人的肺脏。使气血壅滞形成肿瘤。
煤气、一氧化碳中毒，直接从口鼻而入，损伤脏腑，出现头晕、头痛、恶心、呕吐、四肢无力、神昏，甚至死亡。由于感受的邪气程度不同，可以持续甚至永久留有症状。
厨房污染――油烟。直接通过口鼻而入，内舍于肺，使肺失宣发、肃降功能，出现咳嗽、咳痰、气短、胸闷等症状。
噪音污染――超过一定分贝的长期刺激，带有一定频率的震动。会使人衰老，首先是使听力下降。听力即中医所说的“耳”，“耳”是肾之窍，《灵枢・脉度》日：“肾气通于耳，肾和则耳能闻五音矣。”但是，其功能还要靠精、髓、气、血的充养，所以也与心、肝、脾等脏有关。所以噪音直接损伤脏腑，使人出现头晕、头痛、失眠、健忘、乏力、心悸、胸闷、胸痛等症，还可以使人衰老速度加快。
光污染――过亮、过暗、闪烁光。还有许多高层建筑外罩的玻璃的反光。即高层建筑的玻璃墙幕，炫光污染等。肝开窍于目，从视觉而伤及于肝。使人出现头晕、目眩、周身乏力，符合于中医：“诸风掉眩，皆属于肝”的理论。还有可以直接伤害人的视力，又可以引起白内障。
日照减少――高楼林立，遮挡阳光，还有经常在室内工作、学习，户外活动少，容易出现腰酸腿软，关节疼痛，肌肉酸痛等症状。日光的照射给人体带来了阳热之气，使万物生长，那么人体也不例外。长期缺少了自然界的阳热之气，就使人体感受到了“寒邪”，而体内阳气就会因不断地发挥作用而消耗。逐渐失去温煦的作用，使寒从内生。寒性凝滞收引，主痛，易伤肌肉关节。也正如《素问・至真要大论》说：“诸寒收引，皆属于肾。”肾主骨生髓，通于脑。肾主一身之阳。
外感病因除有共同的特点外，又各自具有个性特点。同时还具有损伤脏腑，影响气机，扰乱气血津液，多形成痰饮、瘀血，导致疾病的发生，出现多种多样的症状的特性，即复杂性。
3．2 内伤病因
主要指人体的内在因素，即人类为了生存所必须具有的本能反应。是人类的主动性反应。
3．2．1 七情致病主要包括由于人们自身的精神情绪不正常对人体的影响。中医主要指喜、怒、忧、思、悲、恐、惊。这种病因主要是损伤人的五脏。中医有“怒伤肝”“忧思伤脾”“喜伤心”“悲伤肺”“惊恐伤肾”。由于社会的发展和人类知识水平的提高，这一类病因的致病特点是：引起的疾病的比例在逐年上升。
3．2．2 年龄性别也是内因的一种。《内经》的“七七”、“八八”明确指出了人的自然衰老规律，而衰老后由于社会-的进步，使很多的人寿命延长，又滋生了一些看似新的疾病。因此，又要求要以老年病为单独的学科来进行研究。随着年龄逐步增长，疾病的发生多以病理产物为致病因素，如瘀血、痰饮、阻碍人体气机，导致疾病。而且婴儿、幼儿、儿童、少年、青年、壮年、老年不同年龄段其疾病的发生情况、疾病的发展过程、主要致病原因都是有区别的。如儿童易患感冒、咳嗽、发热等疾病，多以六淫、饮食为病因，以肺、脾两脏受损为多；青少年由于处于“二七”、“八八”的青春期，肾气充盛，生长发育，常烦躁易怒、易激动，头晕、头痛、失眠、胃脘痛等，多以情志、饮食、劳逸为主要致病因素；老年则以体质虚弱，正气虚衰为主要致病因素，临床表现多为气血、阴阳虚损之证，等等。
3．2．3 先天致病(包括先天畸形遗传因素) 现代医学发现有许多疾病是有遗传性的。如糖尿病、冠心病、高血压、高脂血症、血友病等。还有先天发育不良，这些都是与生俱来的。中医认为是先天性因素，禀赋于父母，来自于先天。肾虚为本。
3．2．4 饮食致病就是指“饮食”成为致病因素。现代饮食致病的特点就是：不仅仅伤脾胃，更容易伤气血，使气机升降失调，更容易生痰，生饮，使气滞血瘀。易致消渴、肥胖、心悸、胸闷、胸痛、眩晕、腹泻、便秘、食欲不振等。即是导致高血压、动脉硬化、冠心病、糖尿病、高脂血症、中风、肿瘤等疾病。
饮食不洁――洗涤方法不科学，洗涤剂残留，饮水不干净。蔬菜水果上残留的农药超指标。化学制剂超指标、催熟剂、膨化剂以及不适当的栽培方法等原因。在保存过程中，保鲜剂过量，防腐剂的应用或其他的东西。在饲养家禽、家畜、水产品时，饲料的情况直接影响质量。水污染，垃圾肉，垃圾油等。以上因素作用于人体，均可导致疾病的发生。
饮食不节――饮食没有节制，由于现代生活的快节奏，有的人没有固定的饮食时间，也出现饥饱不均的情况。过饥――现在不存在由于粮食不够而饥饿的。多数是由于节食、偏食而导致的营养搭配不均衡。如有的老年人为了防止血脂增高，就不加分析地选择全素食，不吃一点儿动物油，不吃一口鸡蛋黄，不吃肉，长期这样，不但没有控制血脂的升高，反而造成贫血或营养不良，实际上还直接影响了健康。还加重了衰老。还有的盲目减肥，而不吃主食。年轻的女性为了体形美有意进行的减肥，采用节食、或不吃主食，只吃水果。结果使人的气血化生无源。过饱――营养过度。如嗜酒、嗜饮料、某种营养摄入过度。还有嗜食快餐、油炸食品、烧烤等。我们经常看到肥胖、啤酒肚以至于因酒精中毒而出现的消瘦、食欲不振，肝硬化等。对于儿童不加选择的给予含有特殊成分的饮料，结果，使孩子过早地发胖，或者引起贫血。或者引起早熟。
饮食过细――牙齿的损伤，食用软烂食物、饮物过于精细。龋齿发生率高。还有各种食物之间的反应。
3．2．5 劳逸致病过劳则伤气、伤阳、伤精。过逸则伤筋、伤骨，不愿动则肌肉萎缩，筋骨痿软；不动脑就容易患脑痴呆，即健忘、神呆、体力恢复不良等。
过劳――《内经》早就有“五劳”的说法。如终日伏案，长时间的看电视，睡眠不规律，生活节奏快，电脑、电视的过度应用，可使气血凝滞，筋脉不舒，周身各处疼痛，头痛、头晕、视物不清、失眠、健忘、心悸、心痛、肢体麻木、腰膝酸软等。
过度安逸――“退休综合征”，不动脑筋，不思考问题：不动手。使大脑、筋骨、血液运行受损。、还有因疾病而过手依靠照顾的。可以出现肢体麻木、酸懒、肌肉萎缩、健忘甚至痴呆、情志改变等。
3．3 病理产物瘀血痰饮结石致病
老年病多数是以痰瘀为致病因素的。痰饮、瘀血互结成为致病的新特点。各种结石病的发病率上升。
3．4 其他
现代医学的认识
再生障碍性贫血主要包括：①原发性：占再生障碍性贫血的极大部分，病因至今尚未彻底清楚。②继发性：可归纳为a.化学因素；b.物理因素；c.生物因素；d.其他因素。在病理变化上，多数学者认为本病的发生是与骨髓干细胞受损，以及骨髓微循环的改变有关，并把造血干细胞与微循环的关系喻为“种子”与“土地”的关系。正常的干细胞能在再障病人的骨髓中繁殖，说明再障的发病原因并非单由于骨髓微循环不良或长期营养缺乏或造血机能调解的障碍，可能与宿主干细胞的消失也有关系，也就是说骨髓移植可以使“土地”(窦状隙)和“种子”(造血干细胞)再生。
鉴于以上理论，认为再生障碍性贫血的发生，是由于某种已知或尚未查明的因素，使骨髓受损，产生一系列的机能形态变化，进而产生造血功能障碍，出血和感染，其中造血功能障碍是最根本的问题，也是引起出血和感染的重要环节。
祖国传统医学的认识
祖国医学对造血理论有独特的认识，将血的化生主要归属于中焦和下焦。“血者，水谷之精也，生化于脾”，“中焦受气取汁，变化而赤是为血。下焦与造血的关系主要是指肾的作用，肾主骨，生髓，藏精，“血为精所化”，“肾虚则精亏血少”，现代医学则认为骨髓是造血组织，联系上述中医理论，可将祖国医学对造血生理的认识归纳为：饮食经脾胃消化吸收，产生精微物质，运输到骨髓，再经过骨髓的造血作用生成血液。因此从再生障碍性贫血是造血功能的障碍，及中医肾主骨生髓的认识出发，对再生障碍性贫血以补肾为主的治疗，既符合中医传统理论也有现代科学根据。1960年以前，国内中医治疗再障多采补养气血的方法，但临床效果不显，以后采用补肾为主的治疗方法后，疗效就得到了提高，可见气血虚是现象，而本质则是肾虚不能生髓，以致影响造血。关于导致再生障碍性贫血的直正病因，我们经过长期研究认为，不外乎内、外两种因素，暂称之为“内环境”、“外环境”。
“内环境”：①先天发育不良，“人始生，先成精”由于父母的双重影响，使婴儿在母腹中就发育不良，影响了胎儿的正常生长发育，出生后由于先天性肾气不足，肾主骨，生髓，藏精，使骨髓中造血组织（红骨髓）处于相对的匮乏和不足，直接影响了人体的造血功能。②少年，或醉酒入房，以及大病久病，损伤肾气，使肾的阴阳平衡失调，影响了肾的造血功能。③后天营养失调，以及偏嗜偏好，暴饮暴食，长期酗酒，醇浓厚味等，影响了脾胃的正常生理功能，使化源告罄，不能以后天养先天，使肾气受损，而致脾肾两虚，终发生脾肾阳虚――肾阳虚――肾阴虚――阴阳两虚，影响了肾的造血功能。④长期精神压抑和过度紧张，使人体植物神经功能乱，影响了五脏的正常生理功能，破坏了人体内部的阴阳平衡，和五脏之间的生克乘侮关系，而影响了骨髓的造血。
外环境：物理、化学及生物因素的影响，造成了肾实质性的损害（肾司二便）而导致肾中的 “红骨髓”中毒，减少，使造血功能的部分或全部衰竭，而引发再生障碍性贫血。
关键词：中医内科；肾病学；内涵；外延
中图分类号：R256.5 文献标识码：C 文章编号：1005-0515（2013）7-176-01
随着社会的不断进步和时代的发展，我国的医学水平也逐渐完善。在中医内科的研究领域当中中医内科肾病学是作为中医内科学的一个重要分支存在的，而在中医理论研究的基础和辩证整体关系来说也是基础理论和观念。因此笔者希望通过一定的临床经验，加之古今中医和西医对肾病的研究理论的基础上，对“肾”的概念进行了系统地阐释。最后并结合现代医学的方法与理论实践，对中医内科肾病学蕴藏的内涵与外延进行了探析。希望对中医内科肾病学的研究发展有些成效。
1、传统医学中对“肾”的认识
在传统中医学当中，将肾当做是人的先天之本，主要是用来生长发育和给水新陈代谢的身体机能。作为维系人的身体内脏和生理的肾，传统医学中将肾作为水火之脏，主要是用来调节身体环境的平衡。但是在传统医学中与西方医学对肾脏的认识问题方面存在偏差，比如在西方医学中将代谢、内分泌等脱离于肾的范围。因此对于肾研究的领域和理论体系中西方存在着很大的差距。在我国的古代，由于技术条件和环境的限制，导致了部分医学解剖观念上对医学观念的定义分化存在偏差。肾在中国医学中将其作为五脏之中的重要组成部分，建立在大肾脏的基础之上，将其开窍于耳，纳气和藏精。肾与人的生殖和发育息息相关，诸如早产、不孕不育等病症以及神经官能症等都有着密切的联系。因此在研究中医内科肾病学的时候要能够取其精华去其糟粕，辩证的认识到现代医学与传统医学肾脏认识的异同。
2、中医内科肾病学内涵
对于中医内科肾病学内涵，笔者认为不应该只局限于传统的中医学理论，而是应该建立在科学的医学理论的基础上对中医内科肾病学内涵进行探究。因此对于现代中医内科肾病学内涵应该包括两方面的研究，即传统的中医理论和现代内科中的肾脏病学理论。只有这二者有效地结合起来，才能形成具有中西结合特色的“中医肾脏病学”。在中医内科肾病学中对内涵的把握要是以西医中的解剖学为主要研究对象，并结合中医当中的经络理论和脏腑等理论学说为基础。从而在运用的过程当中采取中医的医治辩证的原则来进行干预治疗，最终达到缓解病患疾病的目标。在传统的中医肾脏病学当中是以肾脏疾病为研究对象的，对肾脏的解剖和生理功能已经诊断的方法、护理等进行诊治和判断。笔者认为，对于当下的中医内科肾病学的内容要基于中医内涵的需要，并在现代化的医学研究中，广泛地借鉴现代医学的最新成果和理论来促进中医学的发展。现代中医肾脏病学研究的内涵也是逐渐深入和发展，在中医肾病学的基础上会衍生出诸如对传统中医肾病学的基础理论和伦理、护理学等次级学科，这将极大地丰富中医内科肾病学的内涵。因此对于中医内科肾病学内涵包括肾和肾病的内容，涵括了代谢、生殖、泌尿和内分泌等多个方面，如传统中医当中的五迟五软、耳鸣耳聋等，西医当中的急性肾小球肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎、药物性肾损害、慢性前列腺炎等病症。
3、中医内科肾病学外延
在中医内科肾病学的外延来说具有极其广阔的发展空间，现代临床医学的实验表明，在现代医学当中的肾，除了可以调节和维持人体内水的平衡知网，还可以刺激人的造血和血压调节的功能。在系统生物学和基础医学理论等的支持下，中医内科肾病学的外延也随之拓展和更新。肾的功能也与人的生长、消化、呼吸甚至大脑不能的功能都有着极为密切的关系。随着临床医学的逐渐发展，中医内科肾病学将会在不同病症的机理和特点的基础上分化出多个分支，主要表现在以下几个方面的拓展：
第一，在遗传性疾病方面，我国中医当中对于肾脏来说是来源于父母的生殖之精，因此在肾精当中可能存在某种遗传因子和遗传物质。这与现代医学当中的分子和基因病有着一些类似之处。现代医学当中的基因和分子并使由于基因发生变异造成的，在遗传性因素的基础上，出了诸如癫痫、哮喘、糖尿病等与DNA或者遗传基因相关的疾病。这些都是可能在家族性遗传病的基础上产生的。因此在此方面，肾病学研究的外延可以为疾病基因研究的组成作出了深入地研究，加深了人们的认识。因此对于中医中的先天之木观点，也可以在中医内科防治疾病当中借助疾病因子学来进行研究和探索其机理，开辟出一条新路径。
第二，在老年疾病和中后期疾病方面，由于老年人已经处于肾精自衰的阶段，肾易亏而难以积累。这也因此造成了老年人肾病和中后期疾病增多的趋势，如老年性痴呆、老年性白内障、老年性耳聋等病症，要想解决这些疾病，它的根本就在于采取补肾护精法，这也是中医内科肾病学研究的重点课题之一。此外在某些中后期疾病上面，中西辩证认识的方法，对高血压和癌症末期等引起的肾脏疾病都是属于中医当中的后期疾病阶段，这些都可以采取补肾护精法来改善患者的症状，缓解病患的痛苦。
4、结论
对于我国现代的中医内科肾病学的内涵与外延，是涵括了很大的医学领域。因此在以后的发展和研究中医肾病当中，要注意采取先进的科学研究方法，在中医医理和理论的基础上，提高中医肾病的意志水平。在肾病作用机理不断研究和深化的基础上，以系统的医学方法，加快肾病学的研究水平，从而提高诊治患者的水平，造福与人类，并为以后的研究发展开拓新的道路。
参考文献：
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1转化医学应用现状
1．1肝细胞癌的转化医学研究
肝细胞癌（以下简称“肝癌”）属于较为常见的肿瘤，是恶性度较高的肿瘤之一。据统计，在我国，肝癌是恶性肿瘤死亡原因的第二位，就全世界而言，则位于恶性肿瘤死亡原因的第三位［4］。近10年来针对肝癌治疗研究的技术领域不断扩展，具有代表性的研究方法包括基因组学、蛋白质学、代谢组学以及转录组学等，使对肝癌的基础研究取得突飞猛进的发展，取得了丰硕的成果，在肝癌发生与发展相关的分子机制和关键分子方面也取得了较为领先的地位［5－7］。但是，从临床对肝癌诊治的过程中看，肝癌的总体预后依然很差，难以与基础研究的快速发展相平衡。2004年，Mankoff等［1］的一组数据可以说明问题：就全世界而言，肝癌的发病率仍持续上升，年发病和死亡人数较10年前明显增加，由10年前年发病56．4万人上升到74．8万人，年死亡人数由54．9万人上升到69．6万人。目前，肝癌的5年生存率仍然不足5％。
我国也存在同样的问题。我国是肝癌高发国，患者数量占全世界肝癌人数的一半以上，因此对肝癌诊治的相关研究较为突出，但治疗情况不容乐观。因此，仅就肝癌的转化医学研究而言，转化医学在此领域进展颇微，虽然相关的基础医学发展迅速，高新技术不断更新，但是在检验基础医学应用效果时，其在临床中的应用，肝癌的疾病治疗却进展缓慢，肝癌的基础研究没有达到提高肝癌预后生存率的效果。与国外相比，虽然我国的肝癌人数占世界肝癌人数一半还多，但相关的分子生物学研究没能通过转化医学而成为真正意义上的有效治疗手段，仍有相当大的差距，转化医学的真正意义难以达到预期的效果。
1．2心肌梗死治疗的转化医学研究
目前，对于心肌梗死缺血性心脏病的治疗，经过多年的临床实践，治疗经验的总结，从基础研究到临床实践的应用，已经通过转化医学实践验证达成了比较清晰的共识，一般认为放置血管内支架是治疗缺血性心脏病的最有效的方法，因此，我国对于缺血性心脏病的治疗，使用心脏支架的态势呈现疯长。据统计，心脏支架的使用量连续3年每年增加6万例，但是心血管疾病的病死率仍然呈逐年上升态势。一种治疗方法是否有效，要通过预后的效果来判断，即预后的生存时间。冠脉支架和／或搭桥手术，对心肌缺血性心脏病的病死率下降仅为3％～5％。从上述例子可知，我国应用转化医学的近10年间，在心肌梗死治疗领域仍然属于探索阶段，还没有达到满意的效果。虽然，人们已经普遍意识到心肌梗死最重要的治疗手段就是冠脉支架，因为冠脉支架能快速畅通冠脉，但对于一种临床应用技术的判断不能仅看近期的治愈情况，还应该对临床治疗后的患者进行长期随访，做客观评判。但是预后却难以令人满意，转化医学的效果也同样难以让人满意，需要临床与基础研究的相关人士共同努力协作发展转化医学，共同寻求最佳的诊治策略［8］。
1．3实验外科应用的转化医学发展
实验外科是外科学的一个分支，主要是用实验医学的方法探讨、验证外科领域的未知问题。首先，是通过动物实验来验证手术方法的效果，通过各种实验技术和方法，验证临床诊治应用的合理性等；其次，是外科疾病的病因、诊断、防治与预后等内容，利用循证医学进行判定。
通过上述可知，实验外科是基础医学与临床医学，具体说应该是与外科临床医学相联系的重要枢纽，应属转化医学的范畴。在外科临床诊治的过程中发现问题，通过实验外科的基础医学的相关内容来判断或验证这种问题可解决的办法，进而通过临床实践将基础研究的成果应用于临床诊治。
近30年来，虽然我国的实验外科有了突飞猛进的发展，但与世界先进水平相比，仍然存在很大的差距，其中主要表现在［9］：（1）在国际上有标志影响力的先进成果不多；（2）每年在SCI具有影响力刊物上发表的论文数量很多，但是真正能将基础研究在临床实践中进行重复验证的却寥寥无几，多数是为了基础研究而进行基础研究；（3）对疾病进行诊治的临床知名医生很多，但能真正在临床中发现问题进而转入实验外科研究的高层次人才匮乏；（4）临床外科手术创新不够，高新技术成果及应用较少，多为国外新技术的跟踪引进和重复应用，一些重要的技术和设备仍受制于人，临床研究的创新指数和证据级别也有待提高。比如，外科手术技术最先进的达芬奇手术机器人，是因临床中难以达到精细操作应运而生的，从2000年首次应用，到2010年短短10年的时间，全世界范围内，欧美国家的装机数量迅速增长［10］。截至2010年12月底，全球的达芬奇手术机器人装机数量为1753台。其中，美国1285台，占73％以上；欧洲316台，占18％；亚洲及其他地区152台，占8．7％。亚洲国家和地区共有96台，其中，韩国34台；中国大陆10台，仅占0．6％；中国香港6台；中国台湾7台；日本20台；印度7台；其他国家共12台［11］。由此可见，我国外科学的发展在世界高新技术领域难有竞争力，因此，作为转化医学范畴的实验外科应从战略高度出发，重视医学科学内部学科间的相互转化，提高我国医疗的整体水平，合理运用转化医学，培养“实验室－临床－实验室”综合型人才，使我国成为高新技术领域的强国。
1．4转化医学资金投入及其成果发表情况与转化医学初衷相悖
美国国家肿瘤研究院在过去30年间共耗资2000亿美元，用于基础医学的相关研究，最终发现80％的经费涉及小鼠、果蝇与蠕虫等的基础性研究，共发表学术论文约156万篇，但肿瘤死亡率却未见明显改善［12］。我国也存在着类似的问题，长期以来从事基础医学研究的人员往往将作为主要的研究成果，只要能在Nature、Science、Cell等刊物上发表文章，就视为科研的最高成就。而临床医生则由于知识的局限性，大多不善于基础性研究，对临床上发生的难题缺乏敏感性，往往习惯于凭经验解决问题；即使在教学医院，临床医生与基础医学研究人员之间的合作也常表现为形式多于实际，缺少有效的沟通与整合，所有这一切都制约了转化医学的发展。对临床工作者而言，实现转化医学的新模式必须改变传统临床科研的思维方法，要以迅速发展的基因组学、蛋白质组学、代谢组学、结构生物学、生物信息学等高新技术为基础，从系统生物学角度，对疾病的本质展开研究，以寻找疾病诊断、分型的新方法，提供疾病治疗新的药物靶点，探索靶向治疗的新手段，这是实现转化医学的关键所在［12］。
2转化医学发展的重点与困境
综上可知，全世界的转化医学发展似乎存在一个瓶颈，虽然在20世纪中叶就提出了转化医学，但真正意义上的转化需要用时间来判定，需要远期的效果观察来最终做出结论。可以认为，转化医学在世界范围内仍处探索阶段，虽然相关的针对临床实践基础医学研究不断更新，但真正意义上能在临床实践过程中应用的却微乎其微。与国外相比，我国对转化医学的提出和研究起步较晚，相应的投入和对高精尖技术的关注亦较少，与国外差距较大。而转化医学的重点并非“转化”的本身，其真正意义是通过这种转化的过程，使有意义的基础医学研究成果真正成为临床医生得心应手的诊治疾病的工具，而且在今后的效果评价中能得到满意的结果。
目前转化医学发展的重点和困境如下。
2．1“从临床中来，到临床中去”形式多于实际
这是最重要的一点，也是转化医学实施的困境。幽门螺杆菌的发现就是诠释从实际出发的最好例子［13］：早在20世纪80年代以前，医学界普遍认为，胃溃疡是由于长期食用辛辣食物、饮食不规律及工作压力大等原因造成的，而在1982年4月，临床医生Marshall与病理学医生Warren合作从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了幽门螺杆菌，并认为这种细菌与胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病相关。为了进一步证实这种细菌就是导致胃炎的罪魁祸首，Marshall和另一位合作者Morris不惜喝下含有这种细菌的培养液，结果大病一场。在1984年4月5日，他们将研究成果发表于TheLancet上，在国际消化病学界引起了轰动，通过人体试验、抗生素治疗和流行病学等研究，幽门螺杆菌在胃炎和胃溃疡等疾病中所起的作用逐渐清晰，科学家对该病菌致病机理的认识也不断深入。于是，世界各大药厂投资开发治疗疾病的药物，并且临床试验成功。这是转化医学实践从临床中来最后应用到临床的典型例子。但是当前基础医学研究与临床医学脱节的原因在于大多基础研究者为了基础研究而研究，没有真正到临床中去调研，查看临床医学实际的需要，盲目进行基础实验，最终实验结果难以达到临床实际需要，浪费了大量的人力物力财力，使转化医学难以实施。同样，临床医生往往不屑于基础研究，认为治好疾病就是好的临床医生，却没有认识到在临床中发现的问题，必须要通过基础研究来解决，达到对疾病诊治的需求。
2．2基础医学研究对象的简单性与临床疾病诊治对象的复杂性之间的矛盾
基础医学的研究往往为了达到研究的目的，对于研究对象（包括小鼠，细胞等）进行了严格的筛选和培养，也就是追求一种简单性、效率性和因果性。因此，无论实验的方法和技术如何，这对事先已经预定结果的实验而言，往往能获得成功。但是，基础研究的目的是要转化为医学实践所用，而医学面对的是具有整体性、动态性，富有感彩的人，因此，在把基础医学实验结果放到临床进行验证时，很难达到可重复性［3］。也就是说，基础研究产生的结果，是基于事先预定好的实验对象进行实验而得出的，而要将这种方法转化为临床应用，要面对不同年龄、不同体质、不同性别等的复杂人体，需要多次长时间的临床试验来验证这种方法的可行性。因此，二者研究对象的矛盾，注定加剧了转化医学的困境，基础研究对象的简单性与临床实践的人的复杂性的矛盾是不可调和的，临床医学只有经过大量资料的积累，长期的临床效果观察，对不同条件下的不同人群的反复验证，才能达到基础医学向临床医学实践的真正转化。如同上述肝癌转化医学研究的困境，即使基础医学得到了飞速的发展，但临床试验需要大样本及长期的临床观察，而面对复杂的人体时，就会产生上述矛盾，阻碍转化医学的顺利进行。
2．3基础医学研究与临床实践各自为政
人类进行基础研究之初，实验室是在医院之内，随着临床工作复杂性的增加，基础研究人员逐渐从医院分离出来，将基础医学研究放到医学院校之内，这样，基础医学研究人员与临床医生分离，从而也导致了基础研究与临床实践脱节，基础研究人员与临床医生各自为政，他们之间的沟通较少，没有交流就难以互相提出各自的需求，阻碍基础医学研究向临床应用的转化，也阻碍了临床应用需求反馈给基础研究。这种各自为政的状态，是转化医学难以实施的关键。
实验外科的发展如火如荼，从传统手术到目前手术机器人的发明，可以看出外科学中的实验科学在全球范围内发展迅速，但反观我国的实验外科向临床外科学转化的实际，对于先进的手术设备却少有人问津，虽然有手术技术不成熟、治疗费用高昂等因素存在，但多数的医院包括临床实践者，没有将这种尖端的技术提到引进的日程，使实验外科新技术难以在我国大范围应用，实属转化医学的又一困境所在，实验外科的基础研究已经完成，但临床的实施者却将先进技术的引进与医院效益等进行权衡，最终可能由于难以广泛开展而延缓新技术的引进。因此，对于高新技术的研究，临床医生应与基础医学研究者共同协商，在对高新技术开发之前，明确其今后使用的效价比，以避免基础医学研究的成果不符合临床的实际需要，而这种基础医学研究与临床实践的各自为政，是转化医学实践困境的重要原因。
2．4明确基础医学研究与临床研究的目的性：为患者服务
世界卫生组织在《21世纪的挑战》中指出：21世纪的医学不应是以疾病为主要研究领域，而应当是以人的健康为医学的主要目的。因此，无论是基础医学还是临床医学，都应明确实施的目的是为患者的健康服务，只有目的同一，才能为了相同的目的而共同发展。为患者服务，不但是对患者疾病的治愈，还要节约患者的治疗费用支出，提出最优化治疗方案，提高患者预后的生活质量。只有基础医学研究者和临床医生从“为患者服务”的目的出发，节约医疗成本，才能使转化医学最终达到为临床所用之目的，走出困境，实现发展。
3转化医学的未来展望
3．1相关疾病的转化医学研究展望
纵观全球近20年的转化医学发展，有较多的转化医学研究的成功案例，如胃肠间质瘤（应用情况）（gas－trointestinalstromaltumor，GIST）是近10年来被重新认识的消化道间叶源性肿瘤，在2000年以前，这一少见肿瘤发病机制的发现未能转化到治疗干预中，这时患者的生存率只有10个月～20个月，2000年以后，由于临床研究者注意到伊马替尼对慢性骨髓性白血病的作用，进而转向到胃肠间质瘤的治疗当中，通过基础研究，使伊马替尼成为治疗胃肠间质瘤的有效药物，这使患者的生存率延长至57个月。使其生存率从只10个月～20个月延长到了57个月。但是，临床中仍然有许多疾病有待通过转化医学的研究和应用被攻克。
未来转化医学研究的临床疾病中传染病将是重要的一方面，其中亟待通过基础研究解决临床治疗问题的传染病包括：艾滋病、丙型肝炎、乙型肝炎、流感等。而关于这几种传染病转化医学已经提出了相关的研究内容：艾滋病产生的致病机制；预防艾滋病的抗反转录病毒药物的效果；针对丙型肝炎病毒（HCV）的抑制剂的发现［14］；治疗乙型肝炎的蛋白酶抑制剂药物的抗性如何；H5N1流感的相关致病机制；流感与脓血病（sepsis）之间的相关性［15］；H5N1疫苗的免疫效果可否通过MF59免疫佐剂增强；流感疫苗的相关研究，等等。值得提出的是，由于流感病毒的变异性较大而且变异速度较快，最近已经发现了H7N9型流感病毒，这又为转化医学研究者带来了巨大的挑战。
此外，转化医学未来的研究领域还涉及代谢性疾病、精神疾病、运动系统疾病、视网膜疾病、遗传病、器官移植等。而相应的研究内容包括：糖尿病相关动脉粥样硬化的治疗；人造胰脏治疗1型糖尿病；阿尔茨海默病联合治疗新方法；通过恢复控制多巴胺传递的蛋白（GRK6蛋白）改善帕金森病症状；干细胞治疗帕金森病后的运动障碍；保护具有骨质增生的Wnt蛋白的作用；脊髓损伤之后病情恶化与Surl蛋白的关系；基因治疗脊髓性肌萎缩；先天性失明的治疗；提高终末期器官衰竭患者移植存活率；失眠的致病机制及其对人体的影响，等等［16］。可见，转化医学的未来发展仍然任重而道远，仍然有许多疾病亟需转化医学研究解决相关的临床诊疗问题，这需要基础与临床研究者的有效沟通，相信不久的将来随着多学科交叉理念的推广，转化医学研究必将突飞猛进地发展，为人类未来攻克各种疾病提供更广阔的空间。
但是，转化医学应用现状仍不容乐观，笔者建议：首先，对于基础研究者来说，在进行基础研究之前，明确研究目的，到临床中进行调查，验证该研究能否在一定程度上解决临床诊治困难，应用前景是否乐观，对医生和患者是否适宜。随着高新技术的发展和研究，诊治手段的精确与多样性，对广大患者来说是一项利好消息，但诊治费用必将提高，患者的医疗负担也会相应提高，等等［17］，这些都应该是在进行基础研究之前需要做的工作。其次，临床医生要培养在临床实践中发现问题的习惯，在疾病的诊治过程中，在完成临床疾病知识充实的同时，要重视基础医学理论的学习［18］。只要二者相结合，利用转化医学理念，就能找到临床实践中需要的基础医学知识，找到基础研究向临床转化的方法，使得转化医学发挥其真正的作用，使得转化医学为临床服务，为患者服务。
3．2转化医学研究的政策支持
3．2．1建立转化医学研究机构，与医学院校和医疗机构深度合作
美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）在2003年描绘的路线图计划中，明确了所谓的双向、开放、循环的转化医学体系［1］，成立了转化医学研究机构，NIH路线图计划一经确立，就得到了全球的各大机构及制药公司的大力支持，相应成立了转化医学研究机构及其研究的项目，提供大量资金扶持转化医学的研究。在2006年，NIH成立了由20多所大学和机构协同合作的一个协作组织，专门负责对临床和转化医学的推动发展，并使其他学科加入到临床转化医学研究中来，通过合作、协助等方式对研究进行创新。包括各种研究的项目设立、新式计划和手段的应用、技术的介绍，而这些项目和技术均与临床癌症防治相关，目的在于找到相应的组织工程技术，癌症防治技术的临床转化，干细胞技术对临床疾病治疗的方法和转化。鉴于此，肝癌的转化医学研究，相应的基础研究成果已经问世，对恶性肿瘤的防治应该能够达到降低死亡率的目的，但通过调查，肝癌的年死亡率升高，5年存活率未有改观，因此，应成立相关的转化医学机构，必须与医学院校和医疗机构开展深度合作，提供相应的资金，将基础研究成果真正应用到临床，对于费用较高的问题加以解决，使临床医生和患者没有后顾之忧，使临床医生和基础研究者密切沟通，全身心地投入到转化医学研究中；另外，鼓励临床的研究者发现临床应用的问题，尽快反馈给转化医学研究机构，通过机构与医学院校基础研究者联系，达到信息的传递通畅，保证转化医学顺利进行。
3．2．2鼓励医药企业投入，国家对转化医学为临床服务给予支持
全世界对转化医学的重视，无论是资金的投入还是研究的广泛程度，均超过其他学科的发展，从医学角度看，未来医学的发展方向将向注重转化医学的目的和效果转变。例如，外科机器人的发明，极大地解决了临床手术操作因精细问题而出现的事故，使外科手术接近于完美。但由于技术的不熟练，临床应用费用高昂，我国难以普遍应用。因此对于先进的手术技术难以为患者服务，使我国转化医学遇到瓶颈。在国家政策方面，首先要对高新技术效果加以肯定，鼓励医药企业加大投入，对于引进设备的医院等医疗机构，在使用初始阶段应给予相应补助，使患者尽量能承受经济支出，使开展技术的医院避免大的损失，使其产生应用的动力，将转化医学研究中的高新技术在临床实践中顺利应用。
3．2．3提高转化医学研究者的临床和基础知识、技能，为转化医学的实施提供便利条件
1转化医学应用现状
1.1肝细胞癌的转化医学研究
肝细胞癌(以下简称“肝癌”)属于较为常见的肿瘤,是恶性度较高的肿瘤之一。据统计,在我国,肝癌是恶性肿瘤死亡原因的第二位,就全世界而言,则位于恶性肿瘤死亡原因的第三位[4]。近10年来针对肝癌治疗研究的技术领域不断扩展,具有代表性的研究方法包括基因组学、蛋白质学、代谢组学以及转录组学等,使对肝癌的基础研究取得突飞猛进的发展,取得了丰硕的成果,在肝癌发生与发展相关的分子机制和关键分子方面也取得了较为领先的地位[5-7]。但是,从临床对肝癌诊治的过程中看,肝癌的总体预后依然很差,难以与基础研究的快速发展相平衡。2004年,Mankoff等[1]的一组数据可以说明问题:就全世界而言,肝癌的发病率仍持续上升,年发病和死亡人数较10年前明显增加,由10年前年发病56.4万人上升到74.8万人,年死亡人数由54.9万人上升到69.6万人。目前,肝癌的5年生存率仍然不足5%。
我国也存在同样的问题。我国是肝癌高发国,患者数量占全世界肝癌人数的一半以上,因此对肝癌诊治的相关研究较为突出,但治疗情况不容乐观。因此,仅就肝癌的转化医学研究而言,转化医学在此领域进展颇微,虽然相关的基础医学发展迅速,高新技术不断更新,但是在检验基础医学应用效果时,其在临床中的应用,肝癌的疾病治疗却进展缓慢,肝癌的基础研究没有达到提高肝癌预后生存率的效果。与国外相比,虽然我国的肝癌人数占世界肝癌人数一半还多,但相关的分子生物学研究没能通过转化医学而成为真正意义上的有效治疗手段,仍有相当大的差距,转化医学的真正意义难以达到预期的效果。
1.2心肌梗死治疗的转化医学研究
目前,对于心肌梗死缺血性心脏病的治疗,经过多年的临床实践,治疗经验的总结,从基础研究到临床实践的应用,已经通过转化医学实践验证达成了比较清晰的共识,一般认为放置血管内支架是治疗缺血性心脏病的最有效的方法,因此,我国对于缺血性心脏病的治疗,使用心脏支架的态势呈现疯长。据统计,心脏支架的使用量连续3年每年增加6万例,但是心血管疾病的病死率仍然呈逐年上升态势。一种治疗方法是否有效,要通过预后的效果来判断,即预后的生存时间。冠脉支架和/或搭桥手术,对心肌缺血性心脏病的病死率下降仅为3%~5%。从上述例子可知,我国应用转化医学的近10年间,在心肌梗死治疗领域仍然属于探索阶段,还没有达到满意的效果。虽然,人们已经普遍意识到心肌梗死最重要的治疗手段就是冠脉支架,因为冠脉支架能快速畅通冠脉,但对于一种临床应用技术的判断不能仅看近期的治愈情况,还应该对临床治疗后的患者进行长期随访,做客观评判。但是预后却难以令人满意,转化医学的效果也同样难以让人满意,需要临床与基础研究的相关人士共同努力协作发展转化医学,共同寻求最佳的诊治策略[8]。
1.3实验外科应用的转化医学发展
实验外科是外科学的一个分支,主要是用实验医学的方法探讨、验证外科领域的未知问题。首先,是通过动物实验来验证手术方法的效果,通过各种实验技术和方法,验证临床诊治应用的合理性等;其次,是外科疾病的病因、诊断、防治与预后等内容,利用循证医学进行判定。
通过上述可知,实验外科是基础医学与临床医学,具体说应该是与外科临床医学相联系的重要枢纽,应属转化医学的范畴。在外科临床诊治的过程中发现问题,通过实验外科的基础医学的相关内容来判断或验证这种问题可解决的办法,进而通过临床实践将基础研究的成果应用于临床诊治。
近30年来,虽然我国的实验外科有了突飞猛进的发展,但与世界先进水平相比,仍然存在很大的差距,其中主要表现在[9]:(1)在国际上有标志影响力的先进成果不多;(2)每年在SCI具有影响力刊物上发表的论文数量很多,但是真正能将基础研究在临床实践中进行重复验证的却寥寥无几,多数是为了基础研究而进行基础研究;(3)对疾病进行诊治的临床知名医生很多,但能真正在临床中发现问题进而转入实验外科研究的高层次人才匮乏;(4)临床外科手术创新不够,高新技术成果及应用较少,多为国外新技术的跟踪引进和重复应用,一些重要的技术和设备仍受制于人,临床研究的创新指数和证据级别也有待提高。比如,外科手术技术最先进的达芬奇手术机器人,是因临床中难以达到精细操作应运而生的,从2000年首次应用,到2010年短短10年的时间,全世界范围内,欧美国家的装机数量迅速增长[10]。截至2010年12月底,全球的达芬奇手术机器人装机数量为1753台。其中,美国1285台,占73%以上;欧洲316台,占18%;亚洲及其他地区152台,占8.7%。亚洲国家和地区共有96台,其中,韩国34台;中国大陆10台,仅占0.6%;中国香港6台;中国台湾7台;日本20台;印度7台;其他国家共12台[11]。由此可见,我国外科学的发展在世界高新技术领域难有竞争力,因此,作为转化医学范畴的实验外科应从战略高度出发,重视医学科学内部学科间的相互转化,提高我国医疗的整体水平,合理运用转化医学,培养“实验室-临床-实验室”综合型人才,使我国成为高新技术领域的强国。
1.4转化医学资金投入及其成果发表情况与转化医学初衷相悖
美国国家肿瘤研究院在过去30年间共耗资2000亿美元,用于基础医学的相关研究,最终发现80%的经费涉及小鼠、果蝇与蠕虫等的基础性研究,共发表学术论文约156万篇,但肿瘤死亡率却未见明显改善[12]。我国也存在着类似的问题,长期以来从事基础医学研究的人员往往将作为主要的研究成果,只要能在Nature、Science、Cell等刊物上发表文章,就视为科研的最高成就。而临床医生则由于知识的局限性,大多不善于基础性研究,对临床上发生的难题缺乏敏感性,往往习惯于凭经验解决问题;即使在教学医院,临床医生与基础医学研究人员之间的合作也常表现 为形式多于实际,缺少有效的沟通与整合,所有这一切都制约了转化医学的发展。对临床工作者而言,实现转化医学的新模式必须改变传统临床科研的思维方法,要以迅速发展的基因组学、蛋白质组学、代谢组学、结构生物学、生物信息学等高新技术为基础,从系统生物学角度,对疾病的本质展开研究,以寻找疾病诊断、分型的新方法,提供疾病治疗新的药物靶点,探索靶向治疗的新手段,这是实现转化医学的关键所在[12]。
2转化医学发展的重点与困境
综上可知,全世界的转化医学发展似乎存在一个瓶颈,虽然在20世纪中叶就提出了转化医学,但真正意义上的转化需要用时间来判定,需要远期的效果观察来最终做出结论。可以认为,转化医学在世界范围内仍处探索阶段,虽然相关的针对临床实践基础医学研究不断更新,但真正意义上能在临床实践过程中应用的却微乎其微。与国外相比,我国对转化医学的提出和研究起步较晚,相应的投入和对高精尖技术的关注亦较少,与国外差距较大。而转化医学的重点并非“转化”的本身,其真正意义是通过这种转化的过程,使有意义的基础医学研究成果真正成为临床医生得心应手的诊治疾病的工具,而且在今后的效果评价中能得到满意的结果。
目前转化医学发展的重点和困境如下。
2.1“从临床中来,到临床中去”形式多于实际
这是最重要的一点,也是转化医学实施的困境。幽门螺杆菌的发现就是诠释从实际出发的最好例子[13]:早在20世纪80年代以前,医学界普遍认为,胃溃疡是由于长期食用辛辣食物、饮食不规律及工作压力大等原因造成的,而在1982年4月,临床医生Marshall与病理学医生Warren合作从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了幽门螺杆菌,并认为这种细菌与胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病相关。为了进一步证实这种细菌就是导致胃炎的罪魁祸首,Marshall和另一位合作者Morris不惜喝下含有这种细菌的培养液,结果大病一场。在1984年4月5日,他们将研究成果发表于TheLancet上,在国际消化病学界引起了轰动,通过人体试验、抗生素治疗和流行病学等研究,幽门螺杆菌在胃炎和胃溃疡等疾病中所起的作用逐渐清晰,科学家对该病菌致病机理的认识也不断深入。于是,世界各大药厂投资开发治疗疾病的药物,并且临床试验成功。这是转化医学实践从临床中来最后应用到临床的典型例子。但是当前基础医学研究与临床医学脱节的原因在于大多基础研究者为了基础研究而研究,没有真正到临床中去调研,查看临床医学实际的需要,盲目进行基础实验,最终实验结果难以达到临床实际需要,浪费了大量的人力物力财力,使转化医学难以实施。同样,临床医生往往不屑于基础研究,认为治好疾病就是好的临床医生,却没有认识到在临床中发现的问题,必须要通过基础研究来解决,达到对疾病诊治的需求。
2.2基础医学研究对象的简单性与临床疾病诊治对象的复杂性之间的矛盾
基础医学的研究往往为了达到研究的目的,对于研究对象(包括小鼠,细胞等)进行了严格的筛选和培养,也就是追求一种简单性、效率性和因果性。因此,无论实验的方法和技术如何,这对事先已经预定结果的实验而言,往往能获得成功。但是,基础研究的目的是要转化为医学实践所用,而医学面对的是具有整体性、动态性,富有感彩的人,因此,在把基础医学实验结果放到临床进行验证时,很难达到可重复性[3]。也就是说,基础研究产生的结果,是基于事先预定好的实验对象进行实验而得出的,而要将这种方法转化为临床应用,要面对不同年龄、不同体质、不同性别等的复杂人体,需要多次长时间的临床试验来验证这种方法的可行性。因此,二者研究对象的矛盾,注定加剧了转化医学的困境,基础研究对象的简单性与临床实践的人的复杂性的矛盾是不可调和的,临床医学只有经过大量资料的积累,长期的临床效果观察,对不同条件下的不同人群的反复验证,才能达到基础医学向临床医学实践的真正转化。如同上述肝癌转化医学研究的困境,即使基础医学得到了飞速的发展,但临床试验需要大样本及长期的临床观察,而面对复杂的人体时,就会产生上述矛盾,阻碍转化医学的顺利进行。
2.3基础医学研究与临床实践各自为政
人类进行基础研究之初,实验室是在医院之内,随着临床工作复杂性的增加,基础研究人员逐渐从医院分离出来,将基础医学研究放到医学院校之内,这样,基础医学研究人员与临床医生分离,从而也导致了基础研究与临床实践脱节,基础研究人员与临床医生各自为政,他们之间的沟通较少,没有交流就难以互相提出各自的需求,阻碍基础医学研究向临床应用的转化,也阻碍了临床应用需求反馈给基础研究。这种各自为政的状态,是转化医学难以实施的关键。
实验外科的发展如火如荼,从传统手术到目前手术机器人的发明,可以看出外科学中的实验科学在全球范围内发展迅速,但反观我国的实验外科向临床外科学转化的实际,对于先进的手术设备却少有人问津,虽然有手术技术不成熟、治疗费用高昂等因素存在,但多数的医院包括临床实践者,没有将这种尖端的技术提到引进的日程,使实验外科新技术难以在我国大范围应用,实属转化医学的又一困境所在,实验外科的基础研究已经完成,但临床的实施者却将先进技术的引进与医院效益等进行权衡,最终可能由于难以广泛开展而延缓新技术的引进。因此,对于高新技术的研究,临床医生应与基础医学研究者共同协商,在对高新技术开发之前,明确其今后使用的效价比,以避免基础医学研究的成果不符合临床的实际需要,而这种基础医学研究与临床实践的各自为政,是转化医学实践困境的重要原因。
2.4明确基础医学研究与临床研究的目的性:为患者服务
世界卫生组织在《21世纪的挑战》中指出:21世纪的医学不应是以疾病为主要研究领域,而应当是以人的健康为医学的主要目的。因此,无论是基础医学还是临床医学,都应明确实施的目的是为患者的健康服务,只有目的同一,才能为了相同的目的而共同发展。为患者服务,不但是对患者疾病的治愈,还要节约患者的治疗费用支出,提出最优化治疗方案,提高患者预后的生活质量。只有基础医学研究者和临床医生从“为患者服务”的目的出发,节约医疗成本,才能使转化医学最终达到为临床所用之目的,走出困境,实现发展。
3转化医学的未来展望
3.1相关疾病的转化医学研究展望
纵观全球近20年的转化医学发展,有较多的转化医学研究的成功案例,如胃肠间质瘤(应用情况)(gas-trointestinalstromaltumor,GIST)是近10年来被重新认识的消化道间叶源性肿瘤,在2000年以前,这一少见肿瘤发病机制的发现未能转化到治疗干预中,这时患者的生存率只有10个月~20个月,2000年以后,由于临床研究者注意到伊马替尼对慢性骨髓性白血病的作用,进而转向到胃肠间质瘤的治疗当中,通过基础研究,使伊马替尼成为治疗胃肠间质瘤的有效药物,这使患者的生存率延长至57个月。使其生存率从只10个月~20个月延长到了57个月。但是,临床中仍然有许多疾病有待通过转化医学的研究和应用被攻克。
未来转化医学研究的临床疾病中传染病将是重要的一方面,其中亟待通过基础研究解决临床治疗问题的传染病包括:艾滋病、丙型肝炎、乙型肝炎、流感等。而关于这几种传染病转化医学已经提出了相关的研究内容:艾滋病产生的致病机制;预防艾滋病的抗反转录病毒药物的效果;针对丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂的发现[14];治疗乙型肝炎的蛋白酶抑制剂药物的抗性如何;H5N1流感的相关致病机制;流感与脓血病(sepsis)之间的相关性[15];H5N1疫苗的免疫效果可否通过MF59免疫佐剂增强;流感疫苗的相关研究,等等。值得提出的是,由于流感病毒的变异性较大而且变异速度较快,最近已经发现了H7N9型流感病毒,这又为转化医学研究者带来了巨大的挑战。
此外,转化医学未来的研究领域还涉及代谢性疾病、精神疾 病、运动系统疾病、视网膜疾病、遗传病、器官移植等。而相应的研究内容包括:糖尿病相关动脉粥样硬化的治疗;人造胰脏治疗1型糖尿病;阿尔茨海默病联合治疗新方法;通过恢复控制多巴胺传递的蛋白(GRK6蛋白)改善帕金森病症状;干细胞治疗帕金森病后的运动障碍;保护具有骨质增生的Wnt蛋白的作用;脊髓损伤之后病情恶化与Surl蛋白的关系;基因治疗脊髓性肌萎缩;先天性失明的治疗;提高终末期器官衰竭患者移植存活率;失眠的致病机制及其对人体的影响,等等[16]。可见,转化医学的未来发展仍然任重而道远,仍然有许多疾病亟需转化医学研究解决相关的临床诊疗问题,这需要基础与临床研究者的有效沟通,相信不久的将来随着多学科交叉理念的推广,转化医学研究必将突飞猛进地发展,为人类未来攻克各种疾病提供更广阔的空间。
但是,转化医学应用现状仍不容乐观,笔者建议:首先,对于基础研究者来说,在进行基础研究之前,明确研究目的,到临床中进行调查,验证该研究能否在一定程度上解决临床诊治困难,应用前景是否乐观,对医生和患者是否适宜。随着高新技术的发展和研究,诊治手段的精确与多样性,对广大患者来说是一项利好消息,但诊治费用必将提高,患者的医疗负担也会相应提高,等等[17],这些都应该是在进行基础研究之前需要做的工作。其次,临床医生要培养在临床实践中发现问题的习惯,在疾病的诊治过程中,在完成临床疾病知识充实的同时,要重视基础医学理论的学习[18]。只要二者相结合,利用转化医学理念,就能找到临床实践中需要的基础医学知识,找到基础研究向临床转化的方法,使得转化医学发挥其真正的作用,使得转化医学为临床服务,为患者服务。
3.2转化医学研究的政策支持
3.2.1建立转化医学研究机构,与医学院校和医疗机构深度合作
美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)在2003年描绘的路线图计划中,明确了所谓的双向、开放、循环的转化医学体系[1],成立了转化医学研究机构,NIH路线图计划一经确立,就得到了全球的各大机构及制药公司的大力支持,相应成立了转化医学研究机构及其研究的项目,提供大量资金扶持转化医学的研究。在2006年,NIH成立了由20多所大学和机构协同合作的一个协作组织,专门负责对临床和转化医学的推动发展,并使其他学科加入到临床转化医学研究中来,通过合作、协助等方式对研究进行创新。包括各种研究的项目设立、新式计划和手段的应用、技术的介绍,而这些项目和技术均与临床癌症防治相关,目的在于找到相应的组织工程技术,癌症防治技术的临床转化,干细胞技术对临床疾病治疗的方法和转化。鉴于此,肝癌的转化医学研究,相应的基础研究成果已经问世,对恶性肿瘤的防治应该能够达到降低死亡率的目的,但通过调查,肝癌的年死亡率升高,5年存活率未有改观,因此,应成立相关的转化医学机构,必须与医学院校和医疗机构开展深度合作,提供相应的资金,将基础研究成果真正应用到临床,对于费用较高的问题加以解决,使临床医生和患者没有后顾之忧,使临床医生和基础研究者密切沟通,全身心地投入到转化医学研究中;另外,鼓励临床的研究者发现临床应用的问题,尽快反馈给转化医学研究机构,通过机构与医学院校基础研究者联系,达到信息的传递通畅,保证转化医学顺利进行。
3.2.2鼓励医药企业投入,国家对转化医学为临床服务给予支持
全世界对转化医学的重视,无论是资金的投入还是研究的广泛程度,均超过其他学科的发展,从医学角度看,未来医学的发展方向将向注重转化医学的目的和效果转变。例如,外科机器人的发明,极大地解决了临床手术操作因精细问题而出现的事故,使外科手术接近于完美。但由于技术的不熟练,临床应用费用高昂,我国难以普遍应用。因此对于先进的手术技术难以为患者服务,使我国转化医学遇到瓶颈。在国家政策方面,首先要对高新技术效果加以肯定,鼓励医药企业加大投入,对于引进设备的医院等医疗机构,在使用初始阶段应给予相应补助,使患者尽量能承受经济支出,使开展技术的医院避免大的损失,使其产生应用的动力,将转化医学研究中的高新技术在临床实践中顺利应用。
关键词：转化医学；基础医学；病理学；医学教育
【中图分类号】G642
基金项目：河北联合大学教育教学改革研究项目（Y1136-20）
转化医学（Translational Medicine）是一个新兴的多学科融合的领域，其主旨就在于促进基础医学研究向临床应用的转化，同时根据临床医学的需求提出前瞻性的应用基础研究方向。因而，这是个从实验台到病床，再从病床到实验台”（bench to bedside and bedside to bench，简称 B to B ）的双向连续过程[1]。其实质就是在基础研究与临床医疗之间建立更直接的联系，打破基础研究与临床应用间的屏障，为医学研究发展开辟出一条崭新而便捷的新途径。同时，将转化医学的思想引入到医学教育体系也同样具有十分重要的意义。
基础教学中开展转化医学教育的意义
病理学科是医学的主干学科，是基础医学与临床医学之间的桥梁与纽带，肩负着从基础医学到临床医学的传承和过渡作用，在很大程度上可称之为“转化医学学科”。转化医学所倡导的多学科交叉融合、医学知识的融会贯通，可作为解决当代医学生基础与临床脱节、临床实践技能匮乏、基础研究成果临床应用价值微弱等问题的有效途径之一，或许可以给予医学教育改革提供更多的思考和借鉴[2]。
在教学过程中引入典型的临床病例，结合本堂课的主旨内容，围绕相关知识点进行分析渗透，使学生通过病例的诸多临床表现，整合自己头脑中的相关知识片段，把基础与临床通过病理学有机地衔接起来，打破学科间的界限，融会贯通，摆脱单纯的死记硬背。现今，在教学条件符合的情况下，选取一些临床专业班级尝试将基础课程和临床课程有机融合，以疾病为单元讲授相关知识，即从“以学科为中心”转换到“以器官系统为中心”， 从解剖、组胚、病生、病理到临床各个层面加以讲解并展开讨论式教学。
同时在为了更好地使学生了解临床重要检测指标的具体应用，在授课内容上增加了病理检验技术、免疫组织化学、脱落细胞学等分子病理学的相关技术知识，简要阐述了免疫组织化学的原理和应用领域，并介绍了该技术的具体操作步骤。在活体组织检查部分，重点突出病理学在临床诊断中的重要性，介绍相关的临床外检病理知识，使学生能对病理工作有进一步的认识，不仅仅停留在教材中的理论知识，能紧密与临床工作相结合，体现病理学科的临床价值。
实现多媒体教学手段的转化
运用多媒体教学有利于发挥教师的主导作用， 提高教师的综合素质。教师可结合每一章节的疾病种类，多媒体课件无疑成为形象而直观地显示疾病的大体和镜下结构的病理特点的良好载体。在课件制作中插入相关视频动画，可将一些抽象概念和致病过程生动而清晰地表现出来。比如在讲授局部血液循环障碍中血栓形成这部分内容时，用动态图象展示其形成的全过程，首先是随着血管内膜的损伤，血流状态的改变，血小板粘集，逐步形成血小板小梁，最后可形成延续性血栓的头、体、尾，即白色血栓、混合血栓、红色血栓，血液回流受阻，远端血管流体静脉压升高。逼真的动态效果把疾病发展过程充分呈现出来，把抽象的知识与一目了然的形态特点联系起来。这种教学手段改变了单调、信息有限、节奏缓慢、沉闷的学习模式，学生以求索和体验代替了被动学习，同学们普遍反映这种方式掌握知识非常容易理解，容易接受，这也在一定程度上体现了转化医学理念的渗透。
基础医学研究和临床应用的融合
在临床医学发展的征途中，基础医学研究作为临床医学研究的基石，一直推动着临床医学研究的发展，为临床疾病的诊疗奠定了坚实的理论和实验基础。基础医学研究的结果仅为实验中的结果，究竟能否真正适用于临床，真正揭示疾病的本质，对疾病起到决定性的预防和诊治作用，需要最后通过临床不断的实践、尝试、应用，才能得到逐步的证实和肯定，这样才能使基础研究成果得以应用，错误结果得以纠正，研究方向正确发展。然而我们不能忽略对基础研究领域的深入了解和学习，以及不断更新我们的观念和知识结构。随着分子生物学的发展，与肿瘤等各类重大疾病有关的基因研究越发深入，原本神秘的“基因工程”已广为人知，临床医学正逐步向“基因诊治”迈进，包括分子病理学等冠以“分子”的新兴学科分支也逐渐应运而生。这在一定基础上可使遗传学的研究受益，也可给一些相关领域带来新的前景，譬如心脑血管疾病的研究已具有一定基础，除可以用基因工程制备组织型纤溶酶原激活剂（ tPA）外，对心血管活性多肽的研究已颇为广泛，介入性治疗亦已起步，如冠状动脉腔内栓塞的激光治疗和经皮穿刺冠状动脉腔内成形术等。临床肿瘤学的基础研究较为广泛，譬如甲胎蛋白和EB 病毒的研究与肝癌和鼻咽癌的早期发现与治疗的相关性，癌基因、抑癌基因、生长因子等基础研究有较好的临床应用前景。一些慢性病譬如慢性阻塞性肺病和病毒性肝炎均是我国的常见病和多发病，研究发现蛋白酶-抗蛋白酶失调与慢性阻塞性肺病的发病密切相关，通过各类病毒性肝炎检测技术，包括聚合酶链反应（ PCR） 检测，得到人类传播甲肝的证据，制成甲肝减毒活苗，同时给新生儿广泛接种乙肝疫苗，并研究了乙肝慢性化的原因，使我国乙型肝炎的发病率得到有效控制。随着计划生育的开展与人口老化的趋势，在生殖生物学与优生学、衰老与延缓衰老等方面亦取得了丰富的成果。同时也将给包括艾滋病在内的各种免疫缺陷病、器官与组织移植方面带来新的解决思路[3]。
实践证明，临床工作经验和教师授课水平是相辅相成的。转化医学的精髓即以病人为中心，以临床问题为出发点，以解决临床实际问题为最终目标，给诊疗过程中所面临的诸多问题提供答案，最终将有可能影响更新现有的临床实践。通过在教学活动中积极推进教学课程模式的变革，在教学过程中加强病理学与临床相关学科的联系，使基础医学教育达到学以致用的成效，可给基础医学教学带来教与学的和谐统一。
参考文献
1、Marincola FM. Translational medicine：a two-way road[J]. Transl Med， 2003，1（1）：1.
1病理学在转化医学中的作用
病理学发展必须跟上医学发展的趋势，将基础医学研究和检测手段应用于临床病理诊断中。针对肿瘤特定分子变异类型的靶向药物，如易瑞沙治疗EGFR基因突变及克唑替尼治疗ALK融合基因肺癌患者[4-5]等治疗手段的进展，也在要求临床医生不仅掌握临床诊疗知识，而且还要理解分子病理学诊断报告中分子生物学检测结果意义。由此可见病理学的“桥梁”学科的作用之大。对每一例肿瘤患者都必须根据具体特点，包括临床因素、肿瘤的分子病理学改变、甚至基因特征等，制定出科学、合理的个体化治疗方案，以期获得最佳的治疗效果，这些临床治疗需求也对病理医生提出了更高的要求。病理学已经不再仅仅是依据形态学对疾病的诊断，而且要深入到疾病的分子水平，将基础研究中的成果通过分子病理的诊断应用于患者治疗和预后评估，对患者的“个体化”治疗提供必要的理论依据。
2病理学，尤其是分子病理学的发展是转化医学理念具体实践的要求
病理学从大体形态学的观察逐步深入研究到分子水平，分子病理学针对疾病的发病机理、诊断措施以及预防治疗的方法等多个方面提出科学问题，主张基础与临床密切合作，临床医师对疾病的特点和进展进行观察，提出科学问题，再由基础研究专家进行深入研究，研究成果反馈给临床医生并提供临床实践建议，最后将基础科研成果转向临床应用，从而提高总体医疗水平。笔者在美国著名M.D.Anderson癌症中心做访问学者期间，亲身体会到基础医学和临床医学相结合的优势；在协同合作的过程中，临床医生、病理医生和基础医学的研究人员为完成一项临床课题彼此交流协作，多学科合作、团结互助的团队精神。基于此模式，基础研究的最新成果能够及时高效地应用到临床诊疗过程中，在实践中检验基础研究的成果，一旦基础研究成果在临床实践中得以验证，其成果的临床应用价值将是巨大的，最终受益的将是患者。因此从我们医学生本科阶段起就应该培养他们严谨、积极、协作的工作和学习意识。
3医学生病理学教学改革
当前医学生病理课程教学主要通过语言的描绘方式进行形态学教学，较为枯燥抽象，为了克服这一不足，我们尝试进行以下变革：
3.1病理课程数字化
在转化医学理念指导下，组织和编写以转化医学为中心的病理教材、多媒体教案和教学计划，积极组织教学研究和试点，深化和丰富转化医学的教学模式。部分高校及教学医院的相关科室已经引入数字病理系统用于课程教学，教师可以将示教切片和相关大体标本采集为数字切片和照片并存放在数字病理系统中，学生可以在课堂上或者在课下自由登录该系统的远程会诊模块，随时调阅和复习教学资料，极大地方便医学生的学习条件。课堂上学生还可以与教师互动，将遇到的问题实时发送给任课教师来寻求帮助，这种形式极大地调动起学生学习的积极性，将原本抽象枯燥的病理课程生动有趣地展现出来。可通过多媒体教学，实现病理教学由抽象向生动、由单纯理论学习向理论联系实践转变，逐步建立起转化医学理念的教学体系，这对于临床型的研究生教育尤为重要。
3.2组建病理转化医学交流平台
此平台可以提供传统病理学及分子病理学所涉及的常用技术方法（如聚合酶链式反应、微量组织的显微捕获及核酸或蛋白提取、荧光原位杂交方法及基因测序等），使医学生在熟悉疾病的病理形态学的同时，应用经典的分子生物学技术深入分析这些疾病的分子水平的变化特征，对将来走向临床岗位能深入浅出地解释疾病的发生、发展机理尤为重要。通过这种平台可以培养医学生自觉地理论联系实践（基础研究与临床应用相结合）的意识，一方面增加了医学生在学习病理课程时对临床知识的重视和了解，另一方面为临床医学生提供进入基础研究领域、了解基础研究技术手段及研究现状的机会，不仅可以丰富医学生的医学理论知识，也可通过实践增加感性认识，对在以后的学习工作中更深刻地理解临床医学理论知识有所帮助。
3.3转化医学交流平台的开放性
此平台接受医学生在寒暑假中的见习或实习。安排医学生参加一些相关临床基础转化实验实习，在学习传统病理形态学知识的同时，有机会学习临床病理诊断到分子病理诊断延伸所需的实验技能，了解分子病理诊断在临床诊疗过程中的作用等。医学生通过医学实践可以更深刻地理解病理学不仅有疾病治疗前形态学的诊断，更有分子病理诊断，使其能理解病理诊断在临床治疗中“金标准”的指导意义。在转化医学的理念指导下，我们的教学可使医学生认识到转化医学的临床应用价值。
通过病理的转化医学教学平台，可以使医学生在本科或研究生的学习阶段中自觉树立转化医学理念，使医学生意识到医学知识不是片面的、孤立的，而是全面的、系统的。医学生不仅要知道疾病的起因，而且也要掌握疾病的转归，更要使临床医生的治疗为“循证医疗”、“有的放矢”的医疗，医学教育将变为以“医院”和“患者”为中心的教学新模式，进行多层次、多途径、多学科的教学实践。
4转化医学理念要求病理教学需要新的考核模式
