一、国内外发展现况
国际上于1982年建立了国际临床流行病学网(InternationalCliniealEpidemiolo-gyNetwork，INcLEN)，在美国、加拿大和澳大利亚建立了五个一级国际临床流行病学资源和培训中心，为世界部分国家的著名医科大学培训了大量的临床流行病学高级专业人材，并在18个国家的27所有名的医科大学建立了临床流行病学组(elinicalEpidemiologyunit，eEu)，担负着本地区或本国的人材培匆.1和研究工作，由于工作出色，成绩卓著，有的cEu已经或正式升格为地区性的二级临床流行病学资源和培训中心。其中，包括我国的华西医科大学及上海医科大学的两个cEU在内。该网每年召开一次国际学术年会，进行了广泛的学术交流，对促进医学事业的发展和学术水平的提高，起到了很好的作用。INCLEN的宗旨是:“在最可靠的临床依据和最有效地使用卫生资源的基础上，促进临床医学实践，从而致力于改善人民健康。为达此目的，本网内的各国临床医生、统计师及社会学家要共同奋斗，以建立和维持最佳的医学研究和医学教育的能力和水平，这些是致力于改善人民健康的最重要条件”。
在我国卫生部的领导和支持下，通过世界银行的卫生教育货款项目，1983年在我国华西医科大学、上海医科大学、广州中医学院建立了三个“设计、街量、评价(DME)”的国家培训中心，十多年来，为国家培养了大量的专业人材，现在二十余所卫生部部属及部队、地方重点医学院校相继建立了临床流行病学教研室或教研组，对临床本科和研究生开设了临床流行病学课程，取得了良好的教学效果，培养了高质量的医学人材;他们编著了本学科的学术专著和列素教材，打下了本学科的学术基拙;加强了临床科学研究，组织了多次全国临床流行病学学术会议，进行了广泛的国际和国内的学术交流，提高了本学科的学术水平，同时取得了丰富的优秀教学和科研成果。对我国临床医学的发展起到了良好的推动作用;在1989年建立了中国临床流行病学网(CHINACLEN)。在1993年建立了中华医学会临床流行病学学会，对本学科的发展打下了良好的组织基础。
二、本学科的特色和任务
(一)临床流行病学的学科基础是临床医学。其任务是采用现代临床医学研究的科学方法，以研究危害人体健康的重要疾病的病因、危害因素、诊断、防治及预后等规律。目的在于提高临床医学的诊治和疾病预防水平，促进临床医学的进步。
(二)临床流行病学工作者必须是临床医生。临床流行病学必须为临床研究和诊治创新临床研究方法学、善于排除各种偏倚因素的干找，确保临床研究的结果建立在可靠的医学证据基础上(evidence一basedmedicine)。从而使研究的结论维持高度的真实性(validity)，促进临床经验医学向科学学飞跃。为此，临床流行病学工作者首先必须是不脱离临床实践的具有良好临床基础的临床医生。
(三)本学科的研究对象是病人及其患病的群体。将临床医学从医院内的个体病人诊治，扩大到社会人群的疾病诊断与防治，此系本学科“流行病学”的特征。这样就突破了传统的临床医学局限医院内的框框，使医院内与人群中对疾病的诊治研究相结合，无疑对疾病的早期发现与有效地防治以及对整个疾病发生、发展和转归规律的认识会有重要意义和价值。
正如著名的国际临床流行病学创始人之一大卫·萨克特博士(Sackett，DL)指出的:“在临床医学实践中善于破旧立新，应用临床研究中创立的新方法和新知识，指导临床医疗和教学实践，解决临床疾病的诊治问题，发展临床流行病学，促进临床医学现代化，否则，这门学科就会成为教条而凋姜”。
三、本学科研究的方法学
由于患者不同的临床特点、病程、心理状态和社会经济地位手，构成了不同的疾病或同一疾病不同患者的l临床状况的复杂性。而临床资料的来源是患者的病史、体征、实验及某些特殊检查的结果，这些资料是否真实可靠，直接关系到临床研究和诊治的质童。而传统的临床科研或经验总结，往往利用的是现存资抖，由于受资料质量的限制，本身就制约了临床医学的研究水平，这就是问题的症结所在，不解决这类问题，就很难使临床科研产生质的飞跃。对此，逐渐发展了临床流行病学的方法学一临床医学研究的设计、汉lJ量与评价(Design、MeasurementandEvaluation“ne一sniea一Researeh，oME)。它有着+分丰富的内涵。
(一)设计(Design):注重下列要素:
1.根据不同性质的临床研究课题，在注重科学性和可行性的前提下，抉择相应的设计方案。
2.研究对象的正确诊断:研究的对象，一定要符合临床公认的诊断标准，同时按课题设计的具体要求，确定具体的纳入标准及排除标准，确保研究对象的可靠性。
3.样本含量的怡葬要合适。
4.试验措施要有创新性。
5.试验的期间要合适。不宜过短或过长。
6.要有识别和防止偏倚因素干扰的对策。
7.要正确地应用统计学分析的方法。
(二)测蚤(Measurememt):病因致病或药物的治疗效应，需要未用一些方法及指标来发现和测蚤，作为诊断和治疗效果的依据。
1.试验的措施一定要有反应性和可测蚤性，否则，就没有测黄的价值。
2.测量的方法要有良好的敏感性和特异性，否则，或发生漏诊或误诊。
3.测童指标的判断标准和临床意义要明确，否则，就难以评价客观效果。
(三)评价(Evaluation):
1.临床意义的评价:建立在临床科学证据基础之上而总结的关于病因学、诊断、治疗与预后等严格评价的标准和方法，有利于分析和评价临床研究结果的真实性和临床意义。
2.研究结果的统计学分析和评价:如果研究的结果具有临床意义，则必须应用正确的统计学方法对结果进行显著性检验，以评价临床差异的真实程度。
3.研究结果的卫生经济学的评价:包括成本一效果，成果一效益及成本一效用分析和评价，肯定那些质佳价廉的临床研究成果能推广应用。
四、本学科对临床医学的作用和价值
(一)为临床医生提供对疾病病因、诊断、治疗及预后等一系列评价的原则与方法。有利于鉴别真伪与应用可靠的研究成果。
(二)为临床医学研究提供科学的方法学
【关键词】中医院校；流行病学课程；改革
流行病学（ epidemiology） 作为现代医学的一门工具学科，是研究人群中疾病与健康状况的分布情况及其影响因素，并研究防治疾病、促进健康的策略和措施的科学[1]，在临床医学、基础医学和疾病预防控制领域中发挥着及其重要的作用，在中医药医学领域亦是如此。本文根据本校流行病学课程的教学实践，探讨具有中医特色的流行病学教学中存在的问题，并针对问题提出改进措施，以期提高教学质量。
1 学生对课程的重视程度不足
中医院校学生都以学习中医知识为主，认为流行病学不是他们的主干课程，因此在学习时对课程不够重视，热情不高，不会主动去学习，导致他们不能很好地掌握本课程基本知识和基本技能。近几年，世界范围内几次大的流感病毒蔓延，包括我国在内，都导致全球范围的大流行，其中让人最为惊讶的是在此次流行中很多医务人员都被感染了[2]，这足以说明了我们医生流行病学知识的匮乏。针对该现象，我们的应该从教学本身出发，改变教学理念，通过各种教学方法鼓励学生主动学习。
目前，我们对本科生的教学内容主要以总论基础理论知识讲解为主，主要介绍几种流行病学方法，比如：横断面研究、病例对照研究、队列研究及实验研究。在以后的授课中可以采用从具体事例出发，引出相应的流行病学方法，并且通过经典事件的分析学习不同方法的特点及实施步骤。在讲授病例对照研究时，可以引用比较经典的吸烟与肺癌的研究；在讲授横断面研究时，可以结合相应的现况调查（大学生网络生活知晓度调查）进行学习等等。一方面提高学生对本课程的认识程度；其次，培养学生理论结合实际的动手操作能力。
2 上课内容及课时的限制
涵盖各种专业和层次，而针对不同专业、不同培养层次的学生，讲授的内容和要求是不一样的。教师应在授课的过程中根据不同专业学生知识体系及需求的特点，制定不同的授课方案[3]。比如：流行病学做为预防医学的主干课程，学时一般安排较多，教师应重点讲授不同方法的理论思想、特点、实施步骤及应用，在此基础上，还应尽可能多安排案例分析讨论课，及时将理论知识应用于现实事件中。对于非预防医学专业学生，流行病学作为一门方法学科，在课时比较少的情况下讲授应做到重点突出，重点培养学生流行病学在科研中的应用思路，让学生通过课程的学习了解以后工作中应用流行病学的科研思路、研究内容和具体方法。
3 增加实践教学环节
流行病学作为一种方法学科，在教学中应包括理论基础知识教学和实践教学两部分。理论教学注重讲解基本概念、不同方法基本思想等；而实践教学则注重各种方法的具体应用，但目前的教育是教师偏重于理论知识讲解，不注重学生实践能力的培养，导致学生遇到实际问题，不会运用流行病学方法进行分析解决，比如：进行最简单的社会调查，学生不知道怎么去开展实施；临床上遇到比较罕见的疾病，不知道怎样运用流行病学方法去查找病因，因此，加强实践教学整个本科教学的重要环节，而实践教学本身对于提高学生的综合素质，培养学生的创新精神与实践能力具有特殊作用。流行病学实践教学环节主要以两种形式来完成：一是选取医学中经典案例课堂讨论的形式，有利于学生将理论知识与具体事件相结合，更好的巩固课堂所学知识；二是现场实践，现场实践是流行病学教学中的重要环节[4]。为了完成流行病学实践教学任务，学校和教师要做好与地方疾病预防控制中心、医院、社区及相关部门的联系工作，组织学生实地开展如个案调查、小规模的现况研究和利用现有资料进行生态学研究等现场实践教学环节。
4 考核方式的改革
流行病学是一门实践性、应用性很强的学科，在以往教学中我们多采用试卷形式进行考核，但单纯通过一份试卷很难反映学生的实际水平和能力[5]。所以我们应在考核方式上做相应的调整。整个考试可以分为两个环节：试卷基本知识点识记和具体方法应用。试卷内容应包含本门课程需要学生掌握的一些基本概念原理，还包括对经典案例中所涉及到的流行病学方法进行分析；第二部分考核内容教师可以提供多个研究题目，由学生应用所学知识写出相应流行病学设计方案（研究目的、方法、步骤、结果、偏倚的控制等等）。通过这样不但可以锻炼学生综合考虑问题的思维能力，还可以提高学生应用知识解决医学问题的实际能力。
流行病学作为预防医学专业的主干课程，同时也是为临床、护理、检验、药学等各研究部门服务的一门工具学科，在科研工作中发挥着越来越重要的作用。因此，作为流行病学的带课教师，应在不断学习中摸索出一套行之有效的教学方法，引导学生准确理解流行病学的基本原理，正确应用流行病学原理和方法解决实际问题，以期提高教学质量。
参考文献
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【关键词】 中医
中医学在我国医药卫生事业中占有十分重要的地位，辨证论治是中医学的精华和特色。自20世纪50年代中期以来，“证”一直是中医药研究领域的热点之一。由于受现代医学模式的影响，首先开展的是证本质的研究。但是，随着证本质研究的深入，暴 露的问题也越来越多。如中医证候概念的不确定、证候术语的不规范及证候诊断标准的不统一等等，使中医证本质研究的结果发生了偏差，影响了中医的学术交流和中西医之间的相互沟通与交叉渗透，使得中医学在现代社会中的应用与发展受到了很大的制约。于是，在20世纪80年代以后提出了“证候规范化研究是证本质研究的前提与基础，是中医学向现代化和科学化迈进的先决条件”的观点。正如“中医证候规范”课题的负责人之一施奠邦［1］曾指出的:中医证候规范研究的目的，是为了实现中医证候诊断的规范化、标准化，最终在科研、医疗及教学工作中都有一个“统一的标准”。围绕“统一的标准”，学者们开展了基本证型规范、复合证型规范和病证结合证型规范等大量的研究工作。然而，令人困惑的是经过规范后的一系列证候诊断标准在学术界并未达成共识，长期以来证型繁杂、标准不一的混乱状况依然存在。究其原因主要是:（1）证候诊断规范化研究的思路与方法还不够成熟和完善;（2）研究只停留在证候的静态水平上;（3）四诊资料未能实现客观化;（4）证候概念及其专业术语没有得到规范统一;（5）研究缺乏统一规划、系统设计等等。所以，笔者认为有必要对证候诊断规范化研究的思路与方法作进一步的分析探讨。
1 病证结合及以方测证是证候诊断规范化研究的主要思路
中医认为“证”是病的某一阶段的主要矛盾的概括，它受病的基本矛盾的干扰，两者之间存在不可分割的联系。因此，证候诊断离不开具体疾病的诊断，证候诊断的规范化研究应采用病证结合的研究思路，这样才能对疾病过程中各个发展阶段的证候作出正确的诊断，才能将中医的证候演变规律更清晰地凸现出来。由于相对于中医学病名而言，西医学病名往往诊断明确，机制比较清晰，所以应选择西医诊断明确，而中医治疗有优势，又严重威胁人类健康的临床常见病和多发病，采用西医辨病，中医辨证，以病为经，以证为纬，病证结合的研究思路。“方”与“证”密切相关，方由证立，证随方名，方能测证，证能验方。很多有效的经方、名方是结合了中医理论精华和长期临床实践经验配伍而成，与其特定的证候有较明确的对应关系。而且，临床疗效是临床医学的核心和关键问题，证候分类在一定程度上应建立在方剂疗效观察的基础上，通过以方测证还可以对“证”进行动态的研究。所以，有课题组提出“以候为证，以象为素，病证结合，方证相应，是建立辨证方法新体系的依据”［2］;也有学者提出“围绕证候病机及其与疾病和方剂的相关性这一中医证候研究的重要科学问题，突出中医学思维特征与现代科学设计融合的研究思路，以方剂干预治疗效果作为比较参照系统，基于中医以方测证的逆向思维的认‘证'方法，不断积累、完善，由此构建出具有坚 实临床科学基础的证候标准，应该是病证结合研究的重要发展方向之一”［3］。但是，近10多年来，由于对“方证相对”的理解存在歧见，故有学者提出“以方测证”作为一种证候研究的方法并不可行。有的认为:每个汤方都有相对应的证，只要有此证即可用此汤方，常称为“汤证”，汤证（方剂辨证）不同于八纲、病因和脏腑辨证，是指以汤辨证，相符即可应用，其实质是找出汤方的适应证［4］。有的引用柯韵伯《伤寒来苏集》的话说:“合是证便用是方”，即某证只能用某方，某方只能治某证，处方用药必须与病证对应，才能取得最佳的临床效果［5］。这种观点后来被研究《伤寒论》的学者们继承下来，被概括为“有是证用是方”。持有这种观点的学者们认为“方证相对”及“以方测证”不能对“同证异方、同方异证”的现象作出合理的解释，应改称为“方证相关”。还有学者认为“方证相对”应理解为“对症治疗”、“方病相对”等等。朱邦贤教授在分析上述观点后则提出，中医所讲的“方证相对”是指方剂的药物组成与配伍，与其主治病证所内寓的基本病机具有高度的针对性或相关性［6］。应当明确的是，“方证相对”中的方证或汤证，是指某方与某一特定病证间所存在的直接对应的主治关系，这一关系是建在该方内涵的“理”（该组方所针对的基本病机）和“法”（根据基本病机所确立的治疗大法或具体治则）之上的。笔者是这样认为的:“方”与“证”密切相关，如朱教授所述两者是通过理与法相关联，但由于关联的程度不同，可以是多方对应于一证，也可以是一方与多证对应，其对应的程度取决于临床疗效，所以，根据临床疗效可以求得最佳对应的方证，以最佳对应的“方”来测最佳对应的“证”，这是目前证候诊断规范化研究的主要思路。
2 在文献调研、专家咨询及病例回顾的基础上，遵循临床流行病学原则，进行多中心、大样本的临床前瞻性研究，运用循证医学的研究方法对证候诊断标准进行系统评价和完善，是证候诊断规范化研究的重要途径
早期的中医证候诊断规范化研究是以文献调研与专家咨询为主要途径。所以，由此而建立的证候诊断标准必然会受到医者水平、学术流派等影响，出现标准之间互不相同的现象。临床流行病学的核心内容是设计、衡量和评价（design， measurement， evaluation， DME）。它把群体作为研究对象，强调在临床医学研究中应用科学的方法学，强化科研设计，排除各种偏倚和干扰因素的影响，确保研究结果的真实性和研究结论的可靠性。所以，为提高证候诊断规范化研究的科学性、客观性和准确性，应在文献调研、专家咨询和病例回顾的基础上，遵循临床流行病学的原则，开展多中心、大样本、前瞻性的临床研究。循证医学（evidence-based medicine， EBM）则强调从系统研究中获取证据，并重视临床实践中个人经验与系统研究中获得的科学证据相结合，对患者个体做出合理的临床医疗决策，是临床流行病学和现代信息学与临床医学结合的典范。赖世隆教授［7］评价说:“临床流行病学和循证医学是当今医学界公认的进行临床研究最为科学的方法学。”所以，应该运用循证医学的研究方法对证候诊断标准进行系统评价和完善，包括对证候诊断标准建立方法和研究质量、诊断标准的诊断效能和诊断标准在临床应用中的系统评价［8］。但运用EBM与DME方法时需要克服样本量大，时间周期长等困难，解决出版偏倚（发表偏倚）、伦理和资金等问题。
[关键词] 教学；临床流行病学；病因学；研究生教育
[中图分类号] G642.0；R18 [文献标识码] C [文章编号] 1673-7210（2013）05（b）-0144-03
临床流行病学是临床医学的方法学课程，通过探讨疾病的病因、发生、发展、诊断、防治和预后的规律，为临床决策提供科学依据，被广泛地应用于临床医学的许多学科领域[1]。随着现代医学模式改变及循证医学的临床应用，临床流行病学在临床科研工作中更加显现其重要性，它是临床医学重要的基础课程和科学研究必需的方法学科，是临床医学生特别是研究生等高层次人才培养的必修科目。临床流行病学因基本概念多、授课时间有限[2]，目前教学上仍存在需要解决的问题。现为了适应教学发展需求，寻找不同层次进一步提高教学效果，本研究对某军校2008级研究生临床流行病学病因学大课的授课效果进行了初步分析。
1 对象与方法
1.1 对象
选择某军校2008级修临床流行病学学分的全体研究生进行研究，共发放调查问卷166份，完整有效143份，有效率为86.1%；其中，博士研究生126名，男84名，女42名，统招生89名，在职生37名，内科学专业44名，外科专业35名，眼、耳鼻喉、中医、护理等专业26名，辅诊专业21名；硕士研究生17名，其中，男10名，女7名，统招生13名，在职生4名，内科学专业9名，其他专业8名。
1.2 方法
授课前后采用统一的答卷对调查对象进行调查。内容包括姓名、专业、学号及10道判断题，错误判0分，正确判1分，记录总分。双人核查，对比查错。10个问题分别为：①病例对照研究属于描述性研究；②RR值又叫暴露比值比，是关联强度指标之一；③病例对照研究属回顾性研究，按暴露与否分为两组；④混杂因素与研究因素和疾病都有关联；⑤配比因素越多，研究越容易进行；⑥只要OR值>1，就可认为暴露因素与疾病有关联强度；⑦病例对照研究回忆偏倚不能避免；⑧队列研究可确定病因；⑨队列研究论证强度在流行病学研究设计中最高；⑩队列研究论按暴露与否分为两组，可计算暴露人年数。
1.3 统计学方法
2 结果
3 讨论
近年来，为了适应现代社会和经济发展对高素质人才的需求，我国研究生教育的招生规模年年扩大。据统计，2008年研究生招生人数为446 422人，2009年计划招生人数为510 953人。2010年研究生在校人数为1 538 416人，其中，硕士生1 279 466人，博士生258 950人[3]。研究生是各高校、研究机构和医疗单位科研的科研力量的主力军，他们在导师的指导下完成了科研从申报、立项、研究和结题的全过程，是科研项目主要参与者或完成人。因此，在校研究生的科研理念、科研素质和科研能力将直接影响各科研单位的科研水平，也直接影响我国社会和经济的发展水平。有研究调查了某高校医学研究生学位论文中常见的方法学问题发现，仅有1.8%的学位论文没有统计学错误[4]。即使已经正式发表的科研论文也存在着许多科研方法及统计学的错误。由此可见，提高研究生临床流行病学教学的有效性，提高研究生医学科研资料收集的质量和应用恰当统计学方法处理科研资料的能力，使学生真正掌握临床科研的基本方法，是当前研究生教学改革需要探讨的问题之一，对促进我国医学科研发展水平也具有重要意义。
现代医学模式已由传统的生物医学模式向生物-心理-社会医学模式转变，传统的治疗模式也将向群体、预防、保健和主动参与的模式转变。现代社会对医学人才的要求也越来越高，医生不但要具有广博的医学知识和丰富的临床经验，还要具有较高的科研素质和科研能力。在临床工作中发现问题，应用恰当的科研方法设计课题，收集临床资料，然后应用合适的统计学方法处理资料，最终科学地说明临床医学现象和解决提出的医学问题。临床流行病学作为一门新型的临床医学基础学科和方法学科已为医学界所重视，并愈来愈显示出其在科研和临床中的重要的作用。学习临床流行病学使研究生在今后的临床工作中能用临床流行病学的方法观察、思考和分析问题，对于提高研究生科研素质和科研能力无疑是非常有益的。
临床研究生开设临床流行病学课程的总学时为40学时，学时较少，但从2012级研究生开始，学校将该课程设定为研究生（包括硕士和博士）学位必修课，授课对象主要为临床型和部分科研型研究生，每年约600人。为了使学生更好地掌握这门科研方法学，结合临床研究生实际工作的特点，笔者从2008级研究生开始对课程内容实行逐步教学评估和改革。由于临床流行病学学时有限，为了在有限的学时内使学生达到更好的教学效果，笔者通过教学前后对学生进行问卷调查，了解哪些是学生容易理解的问题，哪些是其较难理解的问题，在以后的教学中将重点放在学生较难理解的问题上，对提高临床流行病学的教学效果将具有实际的意义。
本调查显示，博士研究生对第4、5、8题的理解授课前后差异不显著（P > 0.05）。第4题考查的是“混杂”的概念，说明在授课后学员对该概念理解仍有待加强。第5题考查的是“配比”的作用和实施方法，是对“混杂因素”的消除方法，仍是对“混杂”这个概念不清造成错误，该部分应加强。第8题错误原因可能是由于学员对病因学研究的作用理解不够全面。在今后研究生的授课中，需对这几个概念进一步加以阐述。笔者提一些设想：首先可提出一些问题，如什么是“混杂”、“病因学研究”的方法有哪些，采取以问题引导的教学模式――PBL[5]，让学生自己在书中找答案并展开讨论，教师与学生交流互动[6]等均可以借鉴，进一步调动学生自学和参与的积极性，可能更容易加深对知识点的理解和记忆[7-8]。
硕士生第5、7、10题授课前后正确率差异无统计学意义（P > 0.05），且第6、8题授课后正确率较授课前下降。第5题博士、硕士错误率均较高，说明“混杂”这个概念较难理解，硕士虽对考查其基本概念的题目完成得较好，但对其概念的延展和引申仍有待加强。第7题错误说明其对“回忆偏倚”概念不清。第10题说明硕士研究生对队列研究的分组方法及暴露人年数的概念还没有完全理解。第6题错误说明硕士研究生对OR值的理解仍有待加强。第9题硕士学员回答的正确率较授课前下降，一方面可能与例数较少有关，一方面也说明病因学研究方法今后应加强授课。
本调查发现，博士授课效果较好，硕士授课后存在问题相对较多。说明博士在经历了硕士的学习阶段后，对科研的方法和过程都有了进一步的认识和理解，而硕士缺乏科研锻炼。对此，可以尝试运用病案举例[9-10]的教学方法，例如对霍乱的研究、吸烟与肺癌、人状瘤病毒与宫颈癌的关系等，引导学生应用流行病学研究方法去探索病因，了解各相关因素在疾病发生、发展中的作用。这样可能会缩短理论内容与临床实践的差距，让原本枯燥的流行病学规律变得生动起来，形成以科研训练为经、以教学内容为纬的兼容性教学形态及情境[11]，更好地锻炼学生对临床课题进行科研设计、测量和评价的能力。
综上所述，研究生教学应针对硕士、博士对临床流行病学不同的理解程度，制定有层次的培养方式[9]。对已经掌握了一定流行病学基础的博士生，授课重点放在其容易混淆的概念和科研中用到的实际方法进行讲解。对硕士生，授课重点放在基本概念的讲述，可以尝试让学生选取不同的科研题目进行实验设计[12]，使其对科研整体思路和过程有所了解，形成完整、清晰的科研体系。突出因材施教[13-14]开展更深层次的教学，使学生的学习更具方向性和目的性将成为今后的方向。
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北京中医药大学人文学院，北京 100000
[摘要] 在我国,临床流行病学是近几年发展起来的新兴学科,它在临床实践(病因研究、诊断、治疗和预后)方面起着重要作用。它是医学教育的新学科。因此，本文从临床流行病学的定义、内容、方法和未来发展方向展望四个方面详细介绍了临床流行病学。以拓宽临床医师的视野，使临床流行病学得到更长远的发展。
[
关键词 ] 临床流行病学；定义；研究方法；未来展望
[中图分类号] R181.3 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2014）06（a）-0193-02
临床流行病学被认为是临床医学的一门基础科学，是一门研究临床医学的方法学,也是临床医学与流行病学结合的产物。通过引入现代流行病学和生物统计学的基础理论和方法，将其应用于临床实践，从而发现和解决临床问题。实践证明，它的普及和发展, 将促进临床医疗、科研和流行病学教学、研究水平的提高。对医学事业的发展，尤其是提高临床科研水平产生了积极的推动作用。
1临床流行病学定义
在临床医学的领域内，在临床流行病学的基础上引入了统计学及现代流行病学等有关理论，对临床科研的严格设计、测量和评价进行创新的临床科研方法学，研究范围从患者的个体诊治扩大到相应的患病群体，以对疾病的病因、诊断、治疗和预后的整体性规律进行探讨，力求研究结果的真实性，获得研究的结论有充分的科学依据和防病治病的重要实用价值[1]。
临床流行病学的基础为临床医学,而提供高质量的临床科研证据是临床医学得以发展的基础,而高质量的科研证据有赖于设计严谨的临床试验, 对结果通过方案的设计和实施而进行专业解析和统计分析,从而得出解决临床实际问题的方法和结论[2]。临床流行病学结合多门学科如卫生统计学、卫生经济学、流行病学、生物统计学及社会医学等, 互相渗透, 进而逐渐形成其学科特点，解决了包括疾病自然史、病因和危险因素研究、诊断方法、疗效分析以及疾病预后研究等临床问题。其主要研究对象是病人而不是在动物或集体组织中研究，如组织培养、垂体激素等，所以除了生物因素外其他诸如社会、心理因素都会对临床实践工作产生影响，存在某些难以控制和预料的因素，而这些因素往往影响研究结果的真实性和可靠性[3]。医生不可能亲自诊断治疗每一位病人，因此，临床流行病学将患者个体及患者群体作为研究对象，达到既认识个体患者的特征，又认识患者群体规律的目的，基于以上原因借鉴科学的方法来总结临床规律尤为重要。
2临床流行病学的研究内容
2.1探讨病因及危险因素
应用临床流行病学方法阐明疾病的病因，对于认识疾病的本质、准确地诊断疾病以及有效防治提供了科学的依据。运用临床观察、描述性研究、病例对照研究、队列研究及实验性研究等多种方法探索疾病的危险因素和病因, 为疾病的早期诊断、有效防治以及改善预后、提高患者的生存质量等方面提供真实可靠的科学证据。
2.2筛选诊断研究方法
随着医学科技的发展，临床检验项目五花八门，新的诊断方法的出现, 无疑给临床诊断带来了许多好处, 但也存在一些问题。有些新方法刚应用于临床时, 其作用往往被夸大, 这就需对诊断方法进行科学的评价。多数诊断试验的正确性并非是绝对的，只是提供患病与否的概率，这就要求临床医生应树立诊断概率的观念，为临床研究提供科学的方法。
2.3评价临床疗效
在临床流行病学中，临床疗效评价研究是一项重要研究内容。在正式推广应用之前，任何一种新药或治疗方法必须经过正规、严格的临床试验研究与评价才能做出判断。因此, 为检验其疗效和不良反应，在临床推广应用之前任何一种新药物或疗法都应进行多次随机对照试验、随机双盲对照试验,只有经过严密设计的临床试验, 才能获得新药物和新疗法的真实可靠的结论。
2.4研究疾病预后
临床实践中必然会经常涉及疾病的预后问题。究疾病预后是指对疾病的各种结局进行概率预测。若要对预后做出客观评价必须采取严格的临床流行病学方法，尤其是针对目前还没有特殊治疗措施的疾病（如病毒性疾病，或新发现的疾病），这就涉及到疾病自然史的研究，即在不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。医生了解该病的预后，不仅有助于选择恰当的治疗方案，而且可以回答患者及其家属提出的各种问题。
2.5制定临床决策
临床医生在诊断和治疗疾病的过程中，经常要做出简单且重要的临时决策。为了提高临床决策的科学性必须以策略论和概率论的理论为指导以各种概率数量为依据，通过将复杂的临床问题数量化，才有可能选出最佳的临床决策方案。
3临床流行病学的研究方法
临床流行病学( Clinical Epidemiology)是一门临床科研方法学, 曾经被简称为DM E, 即临床研究的设计( Design)、测量(Measurement)与评价( Evaluation)[4]。
3.1设计
设计是指临床研究方案和观察方法的设计，是临床科研实施前最重要的内容，直接决定科研的成败。临床科研设计应包括以下内容。
3.1.1确定研究目的和科研假设 研究目的和假设的来源可以是临床实际所遇到的问题，也可以是从文献资料获得的思路，根据大量的信息提供具体、明确的研究假设，为达到研究目的进行论证。
3.1.2确定设计方案 设计方案应依据提出的临床假设、内容、目的以及不同设计方案的科学性和可行性等方面综合考虑从而确定最终设计方案。表格1提供了在不同性质研究课题下不同研究方案的选择，以及各种设计方案的论证强度。（表内的“+”数目表示论证强度及其可行性，“+” 数目越多越好），见表1。
3.1.3确定研究因素 研究因素的确定是一项研究临床研究课题先进性的关键。研究因素一般包括生物性因素、化学系因素、物理性因素以及人口学特征、遗传、心理、不良的行为和生活方式等。在确定设计方案时应明确研究因素的重要性、创新性、实用性和科学价值等方面[5]。
3.1.4选择研究对象 在流行病学研究设计中，应根据研究内容的不同来选择研究对象。选择研究对象时将经过以下四个层面：①确定目标人群。②确定源人群。③确定合格人群。④最终确定研究对象。在选定研究对象后，应该列出确切、可靠、准确无误的诊断标准、纳入标准和排除标准，以降低研究数据的偏差，保证结论的可靠性。
3.1.5确定资料收集及数据处理方式 由于临床研究对象是人，在收取资料数据时，主观因素或其他因素的影响可能会导致资料、数据等无法全部收集，这时我们可以使用盲法。由于临床研究的复杂性也决定了资料的多样性。因此，在设计中应根据预期结果正确选择统计学分析方法。
3.1.6确定效应测量指标 临床研究是指通过观察研究因素在研究对象上产生的效应来验证疗效和因果关系，因此确定效应测量指标时，要力求客观、定量和可操作性以及与研究的关联性、特异性等，再确定指标的类型和数量。常用反映效应的指标有发病率、死亡率、治愈率、缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实验室测定结果等。
3.1.7确定质量控制措施 在进行任何一项临床研究时都将面临各种偏倚的干扰，可能出现影响结果真实性的三大偏移分别为选择偏移、信息偏移和混杂偏倚。研究者可以根据临床流行病学设计的三大原则，即设置对照、随机分组和盲法来对偏移进行分析和控制，并用统计学原理计算从而减少误差。
3.2测量
测量时指应用定量方法来衡量和比较各种临床研究结果。需要利用频率测量指标和效率测量指标进行定量分析。为了准确测量，应注意试验的措施要有反应性和可度量性及测量的方法要有敏感性和特异性，良好的敏感性才能发现措施的效应，而良好的特异性才能确认这种效应。最后，测量指标的判断标准和临床意义要明确。
3.3评价
评价研究成果应考虑成果的真实可靠性、临床价值、患者是否愿意承担治疗费用等方面。评价是指运用流行病学、生物统计学的理论和方法，结合临床实践，科学地制定出标准，在运用标准来评价各种临床数据、实验数据、临床研究结论、建立并因联系及匀后估计及临床不一致性等，并评价其真实性和实用性。
临床流行病学的研究方法从设计、测量和评价三大方面入手。通过排除各种主客观偏倚的影响，有助于保证研究结果的准确性和可靠性[6]。
4临床流行病学的展望和未来
临床流行病学引入我国只有20余年，现已呈现出蓬勃发展的势头。临床流行病学促进了临床科研水平的提高，从只关注患者个体到患病群体及其相应正常人群体的转变，促使临床医学从经验医学转向循证医学。
我国现在临床流行病学面临着部分诊断性试验设计不合理、缺乏标准评价、无灵敏度、特异度等问题，而临床流行病学的核心-DME正是从这三个方面入手，提供系统而科学的方法学，提高我国整体临床科研水平和医疗服务质量[7]。临床流行病学能够促使临床医生从患者个体走向群体，同时，将眼光放在疾病的预防上。不但有利于临床医生更加深刻的认识疾病的全貌、分布概率及致病因素，而且有助于提高临床决策的正确性，促进临床医学的整体进步和保证人类的健康[8]。循证医学作为临床流行病学的新范例，提供给病人的医疗服务是建立在目前所能提供证据的基础上，以获得最可靠的信息，然后依据这些证据对所接待病人的诊断、治疗和预后做出正确的决策[9]。
5结语
临床流行病学在近些年中蓬勃发展，并且逐步完善。在我国，越来越多的临床医师认识到临床流行病行对疾病控制及治疗的重要性。临床流行病学是临床医师在医疗实践和教学中重要的方法。未来，随着临床流行病学的更加完善，势必将会带给医学界不可预估的价值。
[
参考文献]
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[2] 刘建平，李昕雪.临床科研设计的基本原则与常用方法概述[J].内科急危重症杂志，2012（2）:120-123.
[3] 王家良.循证医学[M].北京：人民卫生出版社，2001.
[4] 杨岫岩.在临床流行病学的基础上谈循证医学[J].CHINESE JOURNAL OF PRACTICAL INTERNAL MEDICINE May，2007，27（10）.
[5] 胡良平,鲍晓蕾,王琪.科研设计应遵守重复原则(英文)[J].中西医结合学报，2011(9):937-940.
[6] 冯国双.科研设计的基本原则之一：随即[J].中华护理杂志，2011（5）:529.
[7] 张伟,史良科.预防医学发展的未来—基础医学、临床医学与预防医学的整合[J]. 医学与哲学(人文社会医学版)，2012(12):10-12.
1917-1919年
欧洲爆发流感疫症，导致2,000万人死亡(第一次世界大战的死亡人数只是850万人)，是历史上最严重的流感疫症。
1957-1958年
1957年2月在中国贵州爆发(病毒可能是在1956年从苏联传来)，其後散播至世界各地。全球受影响的人数占总人口的10%至30%，但死亡率较1919年的疫症为低，约为总人口的0.25%。
1968-69年
流感从香港开始，全球的死亡人数达70万人，其中美国就占3万多人。
1976年
新泽西一名青年染上猪流感，引致恐慌会爆发新疫症，於是大规模推行疫苗注射。
1986-1993
世界不同地区发生数宗人类染上猪流感的病案。
1997年
香港发生禽流感，原本只影响鸡只的病毒亦令人类患病。香港政府下令层宰150万鸡只。受影响的人数为18人，其中6人死亡。
中国是全球流感高发国家之一，发病情况十分严重。由于流感流行，影响生产、学校停课、医院病人骤增等问题和现象亦屡见不鲜，而且历史上几次流感大流行源于中国，因此，中国的流感监测工作对全球起着举足轻重的作用。
卫生部高度重视流感的监测和防治工作，将流感列为重点防治的传染病之一，加强对流感防治工作的领导，定期研究与部署流感防治工作，组织制定流感防治策略，进一步加大防治力度，目前已在全国31个省开展流感监测工作 。
随着中国经济的发展，人口流动频繁，人口老龄化，流感高危人群比例不断增加，流感的危害及其监测和防治工作的重要性也进一步引起了各级政府的高度重视 。
近年来，在中国，随着人民生活水平的提高，医药卫生条件的改善和医疗保健知识的普及，人民群众对流感的防治，尤其是流感疫苗的使用高度关注，流感疫苗的使用量比以前明显增加。但是，流感疫苗使用不同于其它疫苗，在疫苗种类、接种对象、接种时间等方面都应进行科学的选择。因此，卫生部组织制定了全国性的流感疫苗免疫策略，以指导各地科学、规范、有序地开展流感疫苗接种工作，更大程度地发挥流感疫苗的免疫预防作用，让公众了解关于流感疫苗使用的科学知识 。
目前，我国已建立了全国性流感监测网络，并具备较好的工作基础。我们将继续加强和完善监测网络的工作，使之成为系统、规范、灵敏、有效的监测网络，收集各类监测信息和资料，综合分析，为流感的预防和控制决策提供科学的依据。同时，要逐步开展和加强流感对人群健康的危害和对社会经济的影响及流感疫苗效益等方面的研究。
根据流感监测和其它方面研究的结果，不断对我国流感免疫策略进行修改和完善，以保护人民群众健康，促进社会经济发展。
流感病毒的快速诊断与流感疫情监测的研究
成果简介：该课题研究建立了一套由3种快速诊断方法组成的可用于不同场合进行检测的快速诊断方法，尤其是摇床吸附微量细胞板短期培养法是国内首次报导的一种快速诊断方法。建立了复盖宁波市全市范围的流感监测网络，共检测流感毒株330株，仅2004年就向国家流感中心上送流感毒株250株，其中50株被国家流感中心选送到世界卫生组织作为筛选流感疫苗的备用株。建立了宁波市2002年以来甲3型流感病毒HA1基因变异情况的基因进化树。为宁波市今后的流感病毒防治提供了分子生物学的基础。
所处阶段：成熟应用阶段
完成单位：宁波市疾病预防控制中心
治流感病毒液及其制备方法
成果简介：课题选用名贵中药，采用高科技手段，发明专利产品“治流感病毒液”（对外宣传和检验单为“东方神液”）。特点：见效快；降温快；无副作用；能对付任何流感变异性病毒；预防感冒效果好；可能对“非典”有作用。该产品市场前景非常广阔，据统计全世界63亿人口，平均每人每年患感冒4次。该产品技术成熟，属世界领先水平，先后经湖南、湖北、黑龙江、安徽、福建等省上万人次应用效果确实好，但目前主要问题是：资金缺乏，无法投产。
所处阶段：成熟应用阶段
完成单位：武汉巨英超王高科技有限公司
流感病毒快速检测方法的建立及应用
成果简介：建立了一种敏感、快速的流感病原的诊断方法。首先将病人咽拭子标本接种狗肾传代细胞（MDCK Cell）培养24～48小时，可以使流感病毒在采集标本后立即在细胞内增殖，克服了流感病毒容易在常温下失去繁殖能力，其RNA易降解的缺点。上述短时培养结束后，用流感特异性引物做反转录多聚酶链反应（RT-PCR），进一步检测流感病毒基因，为临床提供快速、特异检测流感病毒基因，确定流感病毒感染与流行的方法。应用上述方法，在流感流行期，快速确定流感病原采取消毒、隔离等措施，防止流感流行，对适合使用疫苗者提供了帮助，取得了巨大的社会效益。
所处阶段：中期阶段
完成单位：中国医科大学
我国马流感病毒不同分离株生物学
成果简介：本项目分离到了青海马流感病毒株并采用病毒分离鉴定、血清学、病理学、动物感染试验、反转录－聚合酶链式反应、核酸序列比较分析等综合性手段，对该病毒株进行了深入的研究，证明该毒株为H_3N_8。经过基因组进行比较研究发现，该毒株与我国香港1992年分离毒株关系密切，血凝素基因核苷酸同源率达94%以上，神经氨酸酶基因同源率达96%以上，白基因核苷酸与欧美等国家的参考毒株同源率达96%以上，其他基因核苷酸的同源性也达90%以上，与1974年北京马流感病毒株和1989年吉林马流感病毒株明显不同。研究表明我国青海省马流感病毒分离株可能从欧洲经由香港传入大陆。同时，又将其与其他两个病毒株进行了比较。建立了该病的诊断方法，进行了疫苗制备的初步试验以及明确了我国马流感病毒在进化系统中的分子生物学地位，为我国防制马流感提供了有效的技术平台。本研究明确了我国马流感病毒间遗传演化关系，建立了马流感HI和琼扩诊断方法，并初步制备了马流感灭活疫苗。
所处阶段：中期阶段
完成单位：中国农业科学院哈尔滨兽医研究所
成人接种卡介苗（BCG）对流感预防作用的研究
成果简介： 该课题研究通过接种BCG，提高人机体的非特异性免疫力，杀灭或遏制病原体，使流感病毒虽然感染人但不致病。本次研究结果，BCG接种对流感保护率达74.49%。该研究不仅国内，而且国外都未见到这类的研究报道。它是BCG用途的创新，扩大了BCG的使用范围；开创了预防流感的新途径，探索出预防流感的新方法，增加了人类征服流感的一种手段。BCG接种简单易行，保护率高，费用低，时效长，实用性好。BCG一直广泛使用在全球；是生物制品中最安全疫苗。使用范围为全世界；使用对象几乎为全人类。研究中尚未探讨清楚BCG接种后防流感的机理。
所处阶段：成熟应用阶段
完成单位：淮安市疾病预防控制中心
穿琥宁抑制流感病毒诱导狗肾传代细胞凋亡的研究
成果简介： 该研究国内外首次报告穿琥宁有抗HN和乙型流感病毒诱导MDCK细胞凋亡的作用，其作用与病毒唑相似，并从细胞基因调控着手研究病毒的致病机理及穿琥宁的抗病毒作用为临床防治流感提供了新的实验依据，增加了可信度；穿琥宁抑制HN和B型流感病毒诱导MDCK细胞AP的抑制率（IR）与利巴韦林类似，进一步证明穿琥宁是抗流感的良药，对该药在治疗流感领域产生了积极的影响；南昌地区流感由甲型和乙型流感病毒引起，2000年3月发生的流行由甲型流感病毒所致，为制备疫苗和研究流感病毒提供了新的变异毒株；采用鸡胚和狗肾传代细胞（MDCK）分离流感病毒可提高病毒分离的阳性率。
所处阶段：中期阶段
完成单位：江西医学院第四附属医院
H5N3亚型流感病毒细胞培养灭活疫苗的研究
成果简介：H5N3细胞苗的研制填补了禽流感防制的一项空白，该研究居国际先进水平。查新结果表明，利用反向遗传学技术构建全部基因都来自禽流感病毒的重组禽流感细胞疫苗株为国际上首次报道。rH5N3油乳剂灭活细胞苗免疫持续期和对强毒攻击保护性完全达到了鸡胚苗的效果。由于H5N3疫苗株全部基因都来源于禽流感病毒，生物安全程度高于由人－禽流感病毒拯救的重组病毒；保护性抗原基因来自国内最新流行株，因此疫苗株与流行株的抗原匹配性好，免疫效果确实。此外，采用常规的血清学方法就可以进行免疫与野毒感染家禽的鉴别诊断。
所处阶段：初期阶段
完成单位：中国农业科学院哈尔滨兽医研究所
我国马流感病毒不同分离株生物学特征的研究
成果简介：本项目分离到了青海马流感病毒株并采用病毒分离鉴定、血清学、病理学、动物感染试验、反转录－聚合酶链式反应、核酸序列比较分析等综合性手段，对该病毒株进行了深入的研究，证明该毒株为H_3N_8。经过基因组进行比较研究发现，该毒株与我国香港1992年分离毒株关系密切，血凝素基因核苷酸同源率达94%以上，神经氨酸酶基因同源率达96%以上，白基因核苷酸与欧美等国家的参考毒株同源率达96%以上，其他基因核苷酸的同源性也达90%以上，与1974年北京马流感病毒株和1989年吉林马流感病毒株明显不同。研究表明我国青海省马流感病毒分离株可能从欧洲经由香港传入大陆。同时，又将其与其他两个病毒株进行了比较。建立了该病的诊断方法，进行了疫苗制备的初步试验以及明确了我国马流感病毒在进化系统中的分子生物学地位，为我国防制马流感提供了有效的技术平台。
所处阶段：中期阶段
完成单位：中国农业科学院哈尔滨兽医研究所
流感嗜血杆菌培养、鉴定及药物敏感性研究
成果简介：该研究对张家口贫困地区健康人群及呼吸道感染儿童HI携带及感染情况进行了调查研究，并对分离菌株进行生物分型及药物敏感性研究，结果表明：不同年龄健康人群HI带菌率不同；黄连、连翘、金莲花等10种中草药对HI菌株均有不同程度的抑菌作用，且黄连的抑菌作用最强。该研究达国内领先水平。
所处阶段：初期阶段
完成单位： 张家口医学院
天津地区流感病毒分子流行病学和致病性的初步研究
成果简介：本项目首次对天津地区分离的流感病毒进行基因序列分析，从分子水平上了解天津流感病毒的变异特点和规律。首次应用SSCP方法用于流感病毒HA1基因片段点突变的研究，并作为初步筛查流感病毒代表株的方法。比较了甲3亚型“O”相及“D”相毒株、乙型中Victoria与Yamagata系之间致细胞凋亡能力。该研究建立了一套检测病毒的分子生物学实验方法，为我市预防控制流感提供了病毒分子生物学依据，提高了应对卫生突发事件的能力。
所处阶段：成熟应用阶段
完成单位：天津市卫生防病中心
禽H9N2流感病毒感染人的发现及其基因来源的研究
成果简介：禽H9N2毒株能感染人，并能在自然界中发生基因重配，同时重配子能感染人均为国际上首次发现，此发现表明禽流感病毒能直接感染人，也可能原先对人不致病的禽流感病毒，通过基因重配形成了对人致病的重配子。因此上述发现味彻底揭开流感大流行株起源及我国流感多发的原因提供了新的科学依据，证实了禽流感味一种新出现的传染病，为国际反生物恐怖及流感大流行防治策略制定提供了新内容。
所处阶段：中期阶段
完成单位：中国疾病预防控制中心病毒学研究所
抗流感药奥司他韦（二氨基莽草酸酯）合成新工艺
成果简介：该产品是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。药物的活性代谢产物抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶。体外在很低的毫微克分子浓度即有抑制效应。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。该产品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。以具有莽草酸骨架结构的1-环己烯-4-酮甲酸乙酯为起始原料，经10步反应合成奥司他韦的工艺过程具有新颖性。
所处阶段：初期阶段
完成单位：南京莱因医药科技有限公司
双重实时荧光定量RT-PCR快速检测A、B型流感病毒的研究
成果简介：该研究利用双重实时荧光定量RT-PCR技术建立一种快速检测A、B型流感病毒的方法。根据A型流感M基因和B型流感HA基因的相对保守序列分别设计一对引物及其相应的Taqman探针，建立、优化单一和双重反应体系后，利用十倍稀释法对已知滴度的流感病毒进行梯度稀释，检验方法的灵敏度并建立相对定量标准曲线。结果表明，A型、B型流感病毒双重反应的灵敏度分别为2.56 × 10^(-5)和5.0 × 10^(-5) TCID50，说明双重反应中A、B型的引物、探针、模板之间无相互干扰，具有很好的稳定性和重现性。
所处阶段：成熟应用阶段
完成单位：深圳市疾病预防控制中心
鸭、鹅、猪H5、H7亚型和A型流感病毒通用型抗体检测力法的研究
成果简介：以杆状病毒为表达载体，表达了禽流感病毒的白基因，与流感病毒白具有相同的生物活性。重组病毒表达产物与流感病毒抗血清作免疫琼脂双向扩散试验，均出现明显清晰的沉淀线，与全病毒琼扩抗原出的沉淀线完全吻合。用重组杆状病毒的表达产物制备了A型流感病毒及鸭、蛾、猪H5、H7亚型病毒通用型重组白抗原，H5、H7亚型流感病毒的HI分型抗原和血清。建立了以NP为检测抗原鸭、鹅型禽流感间接ELISA检测方法，以全病毒作为抗原建立了猪流感抗体间接ELISA诊断方法，确立了最佳反应条件和术式。
所处阶段：成熟应用阶段
完成单位：中国农业科学院哈尔滨兽医研究所
克感利咽口服液的新药研究及其抗流感病毒的免疫―自由基机理
成果简介：本课题研制了克感利咽口服液（克感液），并从整体水平、器官水平、细胞水平和亚分子水平进行了多层次、多指标的综合研究。肯定了克感液的抗流感病毒作用，并首次提出抗病毒的免疫-自由基机理和中药在抗病毒作用中的重要地位。证明了中药复方克感液可通过调节机体氧化应激水平起到非常重要的治疗流感作用。此外还通过黄嘌呤氧化酶体系发光法和全血吞噬化学发光法，证明了克感利咽口服液具有较强的清除活性氧作用。为克感利咽口服液能降低氧化应激水平并参与抗病毒的免疫－自由基机制提供了可靠的实验依据。
所处阶段：成熟应用阶段
完成单位：中国中医科学院广安门医院/中国中医科学院第二临床医药研究所
我国儿科流感嗜血杆菌性疾病及分离株耐药分子流行病学研究
成果简介： 该研究从建立流感嗜血杆菌b型（Hib）标准化诊断技术和感染菌株分子生物学研究平台入手，引入国外先进培养分离技术、建立多种特异性抗原、抗体检测方法、基因诊断和分型方法，为其感染和耐药的流行病学研究提供有效工具。该项目进行了以人群（合肥市）为基础、前瞻性、小儿化脓性脑膜炎三年流行病学监测，并进行了两次以医院(北京儿童医院)为基础小儿化脓性脑膜炎病原学调查。连续五年对北京、上海、广州三所儿童医院随机选取5059例上呼吸道感染儿童进行Hi鼻咽携带和菌株常用抗生素敏感性监测，并采用分子生物学方法对氨苄青霉素耐药菌株进行耐药机制和基因分型研究。
所处阶段：中期阶段
完成单位：首都医科大学附属北京儿童医院
广州地区呼吸道感染儿童流感嗜血杆菌、肺炎链球菌携菌和耐药监测及分离鉴定方法的研究
成果简介：该研究首次在广州地区进行了连续5年儿童呼吸道感染肺炎链球菌、流感嗜血杆菌耐药监测。首次对流感嗜血杆菌耐药性的季节分布、性别差异、健康儿和上呼吸道感染儿携流感嗜血杆菌和耐药性的比较、耐药表型的分布、多重耐药等方面进行全面、系统地研究,建立了一整套完整的对菌株的保存，复苏的技术。首次用克林霉素纸片法检测广州地区对红霉素耐药的肺炎链球菌中ermB及mefE基因分布，并比较ermB基因与mefE基因对红霉素耐药的肺炎链球菌的耐药性；筛选出广州地区治疗儿童流感嗜血杆菌感染的一线药物以二代头孢菌素和/或青霉素类/克拉维酸为首选，治疗儿童肺炎链球菌感染的一线药物以青霉素/克拉维酸类药物为首选。
所处阶段：成熟应用阶段
完成单位：广州市儿童医院
猪型（H1N1）和马2（H3N8）亚型流感病毒发现的意义及其来源的研究
成果简介：该项目采用现场与实验室相结合，走协作道路，应用了综合性方法，即从一般的生物学至当今国际上先进的分子生物学技术。这样全面系统的研究方式在国内实属罕见，在国际上也属先进之列。不仅使实验结果更加可信和可靠，而且也保证了实验在较高的水平上进行。猪型（H1N1）流感病毒于1930年就已从美国猪群中分离到，而后陆续蔓延到欧洲和亚洲，我国从1976年开始寻找它在猪群中人群中存在的线索，但1991年之前均未能找到它，更未能找到被猪型病毒感染的患者。同样，马2（H3N8）亚型毒株于1963年已从美国迈阿密马群中被发现，而后波及到欧洲和亚洲。
所处阶段：中期阶段
完成单位：中国疾病预防控制中心病毒学研究所
猪流感（H1-H3亚型单价和H1-H3亚型双价）氢氧化铝胶灭活疫苗的研究及应用
成果简介：该项目对分离自中国不同地区、不同亚型SIV流行株的生物学特性进行了研究，筛选出免疫原性好，与全国范围流行的H1N1和H3N2亚型各抗原群均有很好抗原反应性，对鸡胚高滴度适应的流行株作为种毒，接种非免疫鸡胚大量增殖后收取无菌尿囊液，灭活使病毒失去感染和复制能力但保持其良好的免疫原性；含猪流感病毒尿囊液的蛋白质抗原与氢氧化铝胶混合、浓缩，制成的灭活疫苗，可较长期存留在猪体，持续释放抗原并刺激猪内持续产生特异性抗H1N1或（和）H3N2亚型猪流感，保护率高，免疫效果确实，免疫期持续时间长，可有效降低高热、咳嗽、呼吸困难等临床症状，增加平均日增重，显著改善饲料转化率。适用于中国不同地区猪场和猪群对H1N1和H3N2亚型流感的预防和紧急免疫。
所处阶段：成熟应用阶段
完成单位：中国农业科学院哈尔滨兽医研究所
鸡新城疫－流感－传染性囊病－肾（腺胃）型传支四联油乳油剂灭活苗的研究
成果简介：该课题用新城疫病毒Clone30株和从河北省自行分离的禽流感病毒A/鸡/河北/9901/1/99株、传支病毒肾型S株和腺胃型C株、传染性囊病病毒EBV91株研制成四联油苗，该联苗在4-8℃保存12个月，20-25℃保存3个月不影响免疫效果，用该疫苗免疫15日龄雏鸡后14天保护率达90%以上，免疫期达6个月。该研究达国内领先水平。
摘 要：隋代《诸病源候论》是我国现存最早的病因病机专书，对后世影响极大，有“证治之津梁”的美誉。后世对《病源》一书研究成果极多，现汇集各家研究的思路与方法，分类探索不同研究思路及成果结论。目前研究，或为语词版本、段落考证的文献学研究，或结合临床、实验进行研究，或是从学术史的高度进行研究。但以《诸病源候论》一书结合晋唐时期方书的研究尚未深入，可作为进一步研究《诸病源候论》的思路之一。
关键词：诸病源候论；文献研究；思路与方法；综述
中图分类号：R228文献标识码：A文章编号：1673-7717（2011）03-0480-04
The Actualities and Future of Literature Research
Methods in Zhubing Yuanhou Lun
YAO Jie-min，advisor: YAN Shi-yun
（Basis Medical College，Shanghai University of TCM，Shanghai 201203，China）
Abstract:Zhubing Yuanhou Lun is the earliest Chinese specialist literature in cause of disease and pathogenesis, which named as "backbone of diagnosis and therapy", for the great influence on later development of TCM. Aftertime，there have be so many researches on this book, such abundant achievements have been brought up, which impossibly sumed up in one single treatise. Thus, the methods of different researches were gathered and categorized, the relationships between different methods and results were analyzed, and a new visual angle for research in Zhubing Yuanhou Lun was provided.
Key words:Zhubing Yuanhou Lun；literature research；thought and method；summary
收稿日期：2010-11-17
基金项目：国家教育部医史文献重点（培育）学科项目；国家中医药管理局中医各家学说重点学科项目；上海市中医医史文献重点学科项目（S30301）；上海市教委创新项目（10YS63）；上海市严世芸名医工作室研究项目；上海中医药大学严世芸名师研究室项目
作者简介：姚洁敏（1979-），女，江苏常州人，讲师，博士，研究方向：中医各家学说、中医学术思想发展史、晋唐医学理论的实践运用。
《诸病源候论》（以下简称《病源》）是我国现存最早的病因病机专书，全书50卷，分为71门，载述1739候，由于临床分科门类齐全，病因证候论述详尽，而对后世产生了极大的影响，被《四库全书总目》誉为“证治之津梁”。大型医籍如《千金方》、《外台秘要》、《太平圣惠方》、《幼幼新书》、《普济方》以及《医心方》中有关病因病机的论述，大多本于《病源》。这些医籍对《病源》的大量引用，进一步深化了《病源》一书对于临床的影响，使得诸多学者纷纷研究此书，形成研究《病源》的诸多成果。现将研究《病源》一书的不同思路与方法归类分析如下。
1 对《病源》本书的研究
1.1 对著者的考证
即考证著者，考察著者生平及背景环境的研究。此类研究方法源远流长，《四库全书提要》就曾对本书著者进行考证，日本丹波元胤也曾进行过类似研究［1］。孙溥泉［2］等对较为公认的本书作者巢元方的生平活动进行了考证，认为巢氏医术十分高明，尤其精通病因病理，对于病源的探讨和疾病的证候了解得非常细致，并通过《开河记》中的记载和隋炀帝敕令其治愈麻叔谋风湿病病案来加以说明。
1.2 从文献学角度进行的研究
1.2.1 版本流传考证 多位学者从版本学角度进行考证研究，分析本书的历史流传过程。乔文彪等［3］对本书目前已知的流传版本做了详细的考证。宋白杨［4］对《病源》的版本流传情况和各种版本之互相关系，以“一源二流”概括之：一源指北宋刊本;二流是南宋坊刻本和元刻本两个流传系统。乔、宋分别以“详”和“要”的方式对版本流传作了论述。
1.2.2 语词研究 点校注释 从文字学角度进行研究，既有语词研究［5-6］等语词层面的探讨，也有点校、注释等段落篇章层面的研究。近年点校专著有日本原孝市等的编集本（1981年）［6］，鲁兆麟主校、黄作阵点校本（1997年）［7］和刘晓峰点校本（2006年）［8］；注释著作有南京中医学院《诸病源候论校释》（1980年）［9］和丁光迪主编的《诸病源候论校注》（1992年）［10］。这些研究成果，或致力本书原貌，或便于现代读者阅读理解，为进一步研究其中深蕴的医学思想提供了基础。
1.2.3 辑佚、辑要 如宋白杨［11］曾对《外台秘要》中的《病源》条文进行辑佚，统计出《外台秘要》中共引用《病源》370候，并从《外台》中辑出3条不见于《病源》的病候以及10条篇幅较长的佚文。
以上主要是从版本学文字学的角度进行研究，注重“信”、“达”，或为研究者提供更可信的材料，或为方便后人正确理解原著者的意图，相对较少涉及医学学术思想。但这些研究力求忠实于原著原貌，对深入探索《病源》的学术思想提供了必不可少的文献基础。
1.3 挖掘学术思想研究
已有相当多的学者从不同层面、以不同视角对《病源》的学术思想进行了挖掘和讨论。其中，有用相同的方法对不同部分内容进行研究，也有用不同方法对相同原文进行研究。其种类繁多，众妙纷呈，不一而足，经过归纳，研究思路大致可分为下列几类。
1.3.1 与临床紧密结合的专病专科研究 《病源》一书的临床实用性，决定了人们对它研讨最广的方向是临床方向。此类研究数量庞大，涉及面宽广，诸多研究者从各个不同的专病专科角度，结合《病源》论述做了大量的专题研究。目前已涉及内科、外科［12］、妇科［13］、男科［14］、儿科［15］、精神科［16］、骨伤科［17］、五官科［18］、急症［19］等专科。
这些研究有的从学科角度归类研究总结。例如郭振球［13］全面论述了本书在妇科学上的成就，对妇人杂病经水诸候、将产难产产后病诸候、带下漏下崩中诸候、妊娠无子诸候等证候的病因病机做了归纳整理和比较研究，认为如此可从整体上把握妇科病病因病机过程，便于临床鉴别诊断。曹烨民等［12］探讨了隋代外科学水平，认为当时外科重视寒邪发病病因，独倡“虫感”学说，并已认识到发病与否与体质有着密切的关系；在外科诊断方面已经有了初步系统化的分类，这些分类即使从现代医学的眼光来看，亦较为合理，说明了隋代外科发展已经达到了相当水平。
更多的研究从单个疾病的发生发展角度入手，较为细致地整理了书中对于专病病因病机的认识。已经进行的专病研究有虚劳［20］、肺胀［21］、血证［22］、消渴［23］、外感热病［24、25］、痰饮［26］、中风［27］、痹病［28］、黄疸［29］、麻风［30］、毒病［31］、小便病［32］、不孕［33］、鼻病［18］等，对肿瘤［34］、血吸虫病［35］、神志病［36］、乃至新兴的睡眠医学［37］也有了研究论述。如舒鸿飞、潘桂娟等对痰饮病［26-27］的论述，不仅注意到《病源》首创“痰、饮”分论，首次构建了痰病的理论框架，还列举了痰病的复杂临床表现，归纳出痰病“其候非一”的特点。徐肇生等更认为《病源》实为痰病学说的奠基之作［38］。
对于外感热病，王秀莲［24］认为《病源》在病因上将温病、疫疠病、热病、时气病、伤寒病一一分列，提出“其冬夏有非节之暖，名为冬温，毒与伤寒大异也”，实已创立了“乖戾之气”的概念，而《病源》一书阐述温病病机的关键是“热结阴伤”。程磐基等［25］认为本书首创将伤寒病、时气病、热病、温病列为外感热病常见的四大病证, 并详细探讨了对于四大病证病因病机认识的渊源。王氏论病机，高度概括令人一见知其关键；程氏论病机，详细周到令人益能明其源流。
本类研究具有共同的特征：研究过程中注意关注首创性，立足于临床实用，为临床认识专科专病提供思路。此种研究，结论见仁见智，研究所得不仅与医籍有关，还与研究者当时的临床经历、临证经验密切相关。不仅可以此指导临证，规范证治；还可以进而得启发创新，发展理论与治疗。
1.3.2 与基础学科紧密结合的专题研究 从中医基础理论角度：李翠娟等从中医体质理论的角度探讨了《病源》的贡献，认为《病源》已经非常重视体质与发病及治疗的关系［39］。而郭丽娃等对《病源》饮食致病说在中医病因学上的贡献作了较为系统的整理［40］。
从中医生理病理角度：王旭东［41］将《病源》对膀胱、心包生理的论述归纳总结，认为可以补充《内经》在此方面论述过少之不足。魏守健［42］认为《病源》不仅详尽论述了各种疾病的病候与病源,还对五脏生理病理既宗经旨而又多有发挥,丰富和发展了藏象理论。
从中医诊断学角度：杨徐杭等［43］详细讨论了书中的五脏病诊断思想，通过对五脏病机理和证候分类的分析、诊察五脏病脉象等方面的研究，认为五脏病诊断观对中医诊断学的证候分类等有重要参考价值。韩宇霞［44］研究论述了书中“腹诊”的情况，认为《病源》一书详细分述了腹症的部位，对腹痛、腹胀、腹水、腹块等进行了辨别，并描述了腹痛的性质、程度及放射方向；书中还对腹诊手法进行分类；对积、聚、癞、瘕等腹块的描述已注意到肿物大小、硬度、形状、压痛、活动度，虽无腹诊之名，已有腹诊之实。
此类研究将文献与现代科学理论和技术紧密结合，部分运用了实验手段和检测技术，从基础理论的层面试图将中医病因病机描述与现代医学沟通融合，不失为一项颇有意义的尝试。
1.3.3 与外治技术及养生医学密切相关的特色研究 《病源》对方药治疗并未涉及，然对外治如外科手术、针灸按摩、导引气功、养生康复等方法记录翔实，成为本书一大特色。
本书对外科手术方法及术后护理有相当详细的记载。覃纯初［45］探讨了书中动脉结扎术和开放性创伤术后伤口护理的经验。李经纬［46］考察了书中缝合法的记载，发现其中使用的缝合法就是“8”字缝合法或分层连续缝合，与现代医学外科手术缝合法有惊人的相似！
《病源》中养生方导引法引起了诸多学者的兴趣。丁光迪等对“养生方导引法”作有专题研究，出版《诸病源候论养生方导引法研究》一书，认为原著创造性地提出了“辨证施功”的证治体系［47］，一改从前各家导引养生法各自师承，不仅可与辨证用药证治体系相媲美，而且还完善了辨证论治的内涵，将辨证论治核心思想运用得更广泛。陶晓雁等、杨道建等分别对胃病导引法［48］和脚气病脉缓弱候的导引疗法［49］作了详细阐述。朱伟常［50］认为书中以吐纳按摩治疗虚劳乃正以“养气”、“练精”之法补虚益损，是积极有效的措施，在虚损之渐或药石无功的情况下，可以发挥其效用。
此类研究抓住《病源》的外治及养生特色展开研究，自成一体。养生法在两汉晋唐医学中占据了极大比例，而流传至今的相关资料却为数不多。《病源》中有关养生法的记述翔实而富有可操作性，无疑对研究早期中医养生医学具有颇高的参考价值。
1.3.4 对全书的综合研究评价 分为两种，其一是对全书做总结概括研究，如翟叔正［30］对全书进行扼要的综述，并结合现代医学理论对书中的病因、症候、养生诸内容进行探讨。另一种是进行述评，如李经纬［46］评价了《病源》在医学科技史上的贡献，从科技发展的角度对全书的历史功绩做出了评价，得到学术界的广泛认可。
2 结合其他医学文献的联合研究
2.1 纵向研究
纵向研究是指从历史发展的角度，研究某一专题的前代与/或后世的相关论述，勾勒出其历史发展轨迹。
2.1.1 探讨学术理论渊源 《病源》中的病因证候多直接来源于丰富的临床观察，对于疾病的分类、病因病机认识和症候记录多为中医学术史上首创。然对于先秦两汉已有较多理论论述的部分，《病源》一书在以自身观察为主的记录中也不可避免地有前人思想的痕迹。如程磐基等［25］讨论了本书温病热盛伤阴的病机，认为其主要来源是《素问・评热病篇》和《针灸甲乙经》；温病病邪理论方面收载了《难经・风病・风邪候》中的相关内容。而伤寒病病机的论述，“夫伤寒病者，起自风寒，入于腠理，与精气交争，荣卫否隔，周行不通……”，则渊源于王叔和。
2.1.2 某一专题的历史发展过程研究 （1）病、证命名发展研究：李其忠等［51］曾考证古今病证命名由来，发现隋唐时医籍的病证命名有其共同点。在《病源》、《千金方》、《外台秘要》中,共同存在一种将脏腑、官窍名称冠以“病”的命名现象。如《病源》中列“五脏六腑病诸候”及“目病诸候”、“耳病诸候”等专篇；《备急千金要方》列“七窍病”上、下两篇；《外台秘要》卷二十三亦列“耳、鼻、牙齿、唇、口、舌、喉、咽病”。这种以“脏腑病”、“官窍病”为门类著书论医方法对后世颇有影响。（2）病因病机学的发展研究：俞慈韵等［52］通过汉代医籍《内经》、《伤寒论》、《金匮要略》，隋唐医籍《病源》、《千金》、《外台》，结合后世的病源研究，对中医病因病机学历史作了概述研究。（3）临床学科及学说的发展过程研究：吴鸿洲［53］对古代中医急症学的发展及成就作了探究，认为在春秋战国时代，扁鹊对急症治疗已积累了相当经验；继《伤寒卒病论》、《肘后救卒方》后，成书于隋代的《病源》，虽是病因病机学的专著，但对急症的记述竟已达三百多条，反映出当时急症学发展已经达到相当水准，也为后世急症的进一步发展奠定基础。在学说发展方面，如朱锦善［54］认为最早提出小儿“变蒸”的是王叔和，但其论语焉不详；至《病源》对变蒸的论述较为详尽，从此开始了对变蒸诸方面认识的逐步深入，拉开了学术争鸣的序幕。
2.2 横向研究
横向联合研究是指对于学术思想特征较为相似的数本著作的相关方面研究，以得出某一方面的共同特点。
2.2.1 中医辨证方法角度 邹世洁［55］等将《病源》舌象特点与《千金方》作比较探讨，并用统计的方法进行研究。赵瑞珍［56］通过对《病源》、《千金方》、《外台秘要》中脏腑辨证特征来探索隋唐时期脏腑辨证的基本模式，并在此基础上总结出当时脏腑辨证方法学的十大特点。认为本阶段奠定了脏腑辨证形成的基础，为脏腑辨证的真正形成打下基石，其贡献不可磨灭。
2.2.2 疾病个性研究 李兴民［57］提出可从疾病个性研究的角度对隋唐医书进行考察研究。研究《病源》对某一疾病病因病机的论述，对应《千金》、《外台》等方书的治疗方剂，可对疾病个性进行研究，反映疾病发展全过程和当时侧重病源的治疗手段。然而用此种思路进行研究的学者尚不多，仅在温病学领域有类似的研究［58］。
2.3 全面综合研究
亦即综合纵、横向两种研究方法，对书中学术思想作纵横交错的研究。严世芸主编的《中医学术发展史》［59］，将《病源》、《千金方》、《外台秘要》作为研究元素，置于中医学术思想发展的历史长卷中，进行断代学术史研究。这些研究元素的某一方面，在学术发展史中，代表着当时该方面的最高水平。通过描绘这些最高水平的点，积点成线，勾勒出中医学术发展的历史轨迹。
3 讨论与展望
以上是对当前研究《病源》一书的各种文献研究方法的概述。从研究素材看，这些研究有以单本书为切入点的，有以数本书为联合研究对象。从研究角度看，有语词版本、段落考证的文献学学科角度研究；也有从中医学术角度的研究，其中又分临床角度研究和实验角度研究，但更多的是不可避免地放到当时的时代中进行学术研究。
由于《病源》一书的临床实用性，大量临床学者从各个不同专病专科角度进行挖掘整理并密切联系临证。其中产生了不少值得进一步推广的研究方法。这些方法不一定完全成熟，但都是对《病源》文献学研究方法论的有益探讨。有些思路可以给我们以进一步启发，如针对隋唐时疾病个性理法方药的联合研究，可以将《病源》一书的病机理论与稍后的《千金方》、《外台秘要》中记录的大量方剂相联系，探索蕴涵其中的内在联系。这种研究思路在目前所见的文献中没有出现，仅横向研究中的“个性疾病研究”与之有相似之处。将这些内在联系的结论，也就是隋唐理法方药使用经验，与当今中医内科学使用理法方药的经验相比较，定能发现古人遣方用药与今日之不同。如能从中重新发现目前临床已经不太常用的治法方药，将其重新运用于现代疾病的治疗，则必可为当今之中医临床锦上添花。
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