关键词：药学院；课程设置；专业方向；培养方案
中图分类号：G642.4 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2012）09-0022-03
一、出发点
1.中南民族大学是一所直属国家民族事务委员会的综合性普通高等院校。中南民族大学药学院秉承“为少数民族和民族地区经济社会发展服务”的办学宗旨，努力加强民族医药研究和民族医药人才培养，来适应国家社会对民族医药发展的需要。
2.现代制药行业包括药物研发、原料药物生产、药品制剂成型三大方面。西药一般指具有确定结构的化学与生物分子药。其药物研发主要从天然产物中筛选有效成分，并对该成分进行结构分析、结构修饰，使其产生更好的药效与副作用。原料药生产主要涉及化学原料药的合成与生物原料药的合成。药品制剂成型是将原料药制成不同形式的制剂，以便于应用与临床。中药是在中医指导下使用的天然产物药。分饮片与成药两种类型。饮片是中医临证开方使用的药材，其研发是中医师根据病人病情辨证施治。饮片的生产涉及种植、采集、炮制、储存等环节，不涉及复杂的剂型。中成药是将一些治疗某些疾病的常用方剂制成特殊的标准化剂型，用于该类疾病的通用药物。其药物制备一般是寻求中医验方，对其参与配伍的药物进行提取与浓缩，去粗取精。制剂成型是将上述浓缩的混合物按不同制剂类型的要求进行成型。其研发涉及到化学成分的分析，有效成分的量的控制，药理药效研究，药物报批所涉及的研究内容等。民族医药是指中国各少数民族的医药系统。它以特殊的思维方法，特殊的疾病谱，特殊的药物资源与中医药区分并彼此区分。民族药多利用天然动植物与矿物资源，多用鲜药，有些只进行简单的炮制，不能形成类似中药饮片的原料药。民族药拥有大量的验方，有望开发出治疗各类疾病的成药，其开发过程与中成药相同，也有研发、原料药生产、制剂化三大阶段。民族药的资源调查，品种保护，规范制定，成分分析，药效鉴定，相对中药起步晚，需要投入更多的力量。
3.制药行业的方方面面均需要人才。特别是研发、生产、制剂化、质量控制、市场等几大主要方面，每年都需要大量的新鲜血液。其中研发人才主要去向是大专院校与研究所，企业的研发部门，他们主要需要药化、药理、药效、临床实验等方面的知识。生产包括原料药、中间体、辅料、标准提取物的生产，需要化学合成与分析、生物合成与分析人才。制剂化设计机械设备、制剂工艺、操作规程、质量检测等内容，需要工程数学、工程力学、工程管理、工程设计、工程操作方面的人才。
二、药学院的专业定位
【摘要】目的：了解医院门诊处方中抗菌药物的临床分级使用情况。方法： 随机抽取广州市某医院2006年12月－2007年1月的门诊处方样本共9172份进行回顾性调查，利用Excel软件进行数据统计，并依据统计学方法进行综合分析。结果：9172份处方中共使用抗菌药物5405次，其中非限制使用药物、限制使用药物和特殊使用药物的使用率分别为45.48％，54.37％，0.15％。结论： 各级抗菌药物中，限制使用抗菌药物总体上使用率较高，该医院抗菌药物的使用有一定程度的不合理现象存在。
【关键词】抗菌药物；分级；回顾分析；门诊处方；合理应用
1 资料与方法
1.1 资料:随机抽取我院2006年12月2007年1月的门诊处方，每月抽11天，共计9172张处方。
1.2 方法:根据2004年10月9日卫生部、国家中医药管理局、总后卫生局颁布的《指导原则》中抗菌药物分级使用的相关规定，记录处方中抗菌药物的使用情况。以处方中每使用一次抗菌药物为一个统计单位，利用Excel软件按诊室、使用药物次数分别统计抗菌药物的使用率，各级抗菌药物的使用次数及其频率，对抗菌药物的使用情况进行统计分析。病人姓名、性别、年龄、诊断、联合用药等内容不作统计。
2 结果
2.1 抗菌药物使用种类
2.1.1 调查2006年12月2007年1月中共22天的门诊处方共计9172张，使用药品共18206次（不同剂型、不同规格作不同品种统计），其中使用抗菌药物5405次，占总用药量的29.69％。使用种类（数量）居前10位的抗菌药物使用情况见表1。由此可看出非限制使用和限制使用抗菌药物各占5种，无特殊使用药物，即临床使用较多的主要为非限制使用和限制使用抗菌药物。
2.1.2 使用种类（数量）居前10位的抗菌药物共使用3228次，占总抗菌药用药量的59.72％。其中非限制使用抗菌药物使用1660次，占51.43％；限制使用药物使用1568次，占48.57％；无特殊使用药物。使用种类（数量）前10位抗菌药物的分级使用情况见表2。
2.2 抗菌药物分级使用情况
2.2.1 全院抗菌药物分级使用情况:本次调查中共使用了抗菌药物5405次。其中，非限制使用抗菌药物使用2458次，占45.48％；限制使用抗菌药物使用2939次，占54.37％；特殊使用抗菌药物使用8次，占0.15％。总体上限制使用抗菌药物使用频率②较高。各级抗菌药物使用情况见表3。
3 讨论
按《指导原则》规定，医院使用抗菌药物按抗菌药物分级管理原则分为非限制使用、限制使用和特殊使用三类，并实行分级管理：（1）非限制使用药物一般为抗菌谱相对较窄、疗效肯定、不良反应小、价格低廉、货源充足的抗菌药物；（2）限制使用药物系抗菌谱较广、疗效好但不良反应较明显或价格较贵的药物，例如第三代头孢菌素等；（3）特殊使用药物通常指疗效独特但毒性较大、价格昂贵、新研制上市的抗菌药物以及一旦发生耐药即会产生严重后果的品种，例如万古霉素、第四代头孢菌素、两性霉素B、碳青霉烯类、唑烷酮类等，应严格控制使用。
选择抗菌药物时，原则上医生只能使用非限制使用抗菌药物，使用单一抗菌药物治疗，尽可能避免联合用药，且使用时间不能超过3天，使用的方式以口服或肌肉注射为主，严格控制静脉输液或静脉推注。根据患者病情需要，按临床治疗用药方案需要限制使用药物治疗时，应有药敏结果证实；若无，应由高级职称医师签名，无高级职称医师的科室须由科室主任签名或有感染专科医生会诊记录。确实需要特殊使用药物治疗时，应有具有高级职称的科主任签名或有感染专科医生会诊记录。紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量，次日必须有高一级或更高一级医师签名方可继续使用，否则药房有权拒绝发药［8,9］。
3.1 基本情况:世界卫生组织推荐抗菌药物在医院内的使用率为30％以内，而在英美发达国家，医院抗菌药物使用率仅为23 ~ 25%［10］。本次调查中该院的抗菌药物使用率为29.69％，符合WHO推荐的水平，基本合理。但与英美发达国家相比，仍有一定差距，提示该院门诊使用抗菌药仍需加强管理。
3.2 抗菌药物使用种类:从表1和表2可见，使用种类（数量）居前10位的抗菌药物共计使用3228次，占总用药量的59.72％，即门诊使用的抗菌药物多为此10种。其中，非限制使用和限制使用抗菌药物各占5种，使用频率分别为51.43％，48.57％，表明非限制使用药物使用频率较限制使用药物高，但两者相差不大（前者仅高出2.86％）；从表3则可看出，全院总体上限制使用药物使用率较非限制使用药物高（8.89％），不符合《指导原则》规定，说明该院临床使用抗菌药物仍存在一定程度的不合理现象。
3.3 各科室抗菌药物使用情况：本次调查发现，该院各科室临床使用抗菌药物相差较大，这与各科室相应的感染性疾病有关，与其预防和局部用抗菌药物有关。如眼科使用非限制使用药物的比例高达91.89％，是因为该科室多使用氧氟沙星眼水、四环素眼膏等非限制使用药物作为眼部感染的局部用药；使用限制使用药物比较多的内科，是因为较多使用头孢类抗菌药物（此类抗菌药多为限制使用药物）进行治疗。从表3和表4还能看出，该院极少使用特殊使用药物，仅内科使用8次，仅占总用药量的0.15％，符合《指导原则》的相关规定。
3.4 抗菌药物使用合理性分析：从调查结果可看出，该院抗菌药物临床分级使用基本合理，但仍存在一些问题：（1）病原学诊断及药敏试验率低。调查发现使用抗菌药物者，只有一半是经病原学检查确定病原菌，经药敏试验选择抗菌药物。大部分医师仍凭经验用药，处方中存在"撒大网捞小鱼"的现象，即一律使用广谱抗菌药。如表1可见，使用种类（数量）前10位的抗菌药物中，包括有头孢克肟、左氧氟沙星等7种广谱抗菌药物。（2）少部分特殊使用药物的处方不合格。在内科8张使用特殊药物的处方（使用的均为万古霉素）中，有2张处方没有高级职称的科主任签名或有感染专科医生会诊记录，不符合《指导原则》中的规定。（3）存在越线用药、轻度感染就用二线药物的情况。
4 结论
本次调查表明，经过两年多的分级管理实践后，该院门诊病人抗菌药物使用率符合WHO推荐的医院内使用抗菌药物水平，但总体上限制使用药物的使用频率较高，各级药物在个别科室使用比例存在一定差别，表明临床使用抗菌药物还需加强管理。
在卫生部颁布《抗菌药物临床应用指导原则》后，经过两年多的分级管理实践，抗菌药物的合理使用取得了一定的成效［8,12,13］。但是仅仅依靠指导性而非强制性的原则或方案是不够的，因此必须在进一步加强抗菌药物合理使用监管考评力度的基础上，加强《指导原则》的宣传并制订切实可行的实施和奖惩细则，加强对临床用药安全性、有效性及合理性的监督和分析，加强对临床医务工作者的教育，严格按《抗菌药物临床应用指导原则》进行诊疗，明确诊断，正确选用病原菌敏感的抗菌药物，促进合理用药，使抗菌药物使用逐步走向科学化、规范化及合理化。
参考文献
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［3］ 姜素椿.进一步规范临床抗菌素用药［J］.中华内科杂志,2001,9.
关键词 抗菌药物 分级管理 体会
根据国家卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》，将抗菌药进行分级管理，要求各医疗机构应结合本机构实际，根据抗菌药物不良反应、细菌耐药、药品价格、临床疗效、药物特点以及当地社会经济状况等因素，将抗菌药物分为非限制、限制与特殊使用3类进行分级管理。我院对抗菌药物实行三级分类管理，现总结如下。
分级管理原则［1］
卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》是根据抗菌药物特点、药品价格、不良反应、细菌耐药、临床疗效等因素，将抗菌药物分为非限制使用（主要用于一线使用）、限制使用（主要用于二线使用）与特殊使用（三线使用）三类进行分级管理。一线使用：经临床长期应用证明该药物具有安全性、有效性，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。二线使用：这类药物在药品价格、对细菌耐药影响、安全性、临床疗效等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。三线使用：不宜随意使用、不良反应明显，临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；价格昂贵药品。
分级管理办法
根据抗菌药分级管理原则，我们医院成立抗菌药物管理小组对临床抗菌药物的使用进行监管。所有注册临床医师要严格按照抗菌药的分级管理原则进行开具处方，对于使用限制使用抗菌药物时，要根据患者的病情和需要，只有主治医师以上的专业技术职务任职资格的人员才能开具限制类抗菌药物处方，并有相关记录和签名。患者病情需要应用特殊使用抗菌药物时，必须经具有高级专业职务任职资格医师签名并应有相关记录，或经感染专科医师或有关专家会诊同意后方可使用。若在紧急情况下，当班临床医师要根据药物适应人群或药物适应证，可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量，若需继续使用，必须按以上分级管理要求办理相关审批手续。
分级管理体会
当前我国抗菌药物使用形势严峻，临床上存在抗菌药物使用无适应证或适应证不明确，以及不正确使用等现象。《指导原则》是我国第一次由国家制定的相关红头文件，目的是规范和和合理应用抗菌药物，从而提高抗菌治疗的临床疗效，减少细菌耐药性的发生［2］。
抗菌药物分级管理就要认真贯彻落实《抗菌药物临床应用指导原则》的具体措施，按照抗菌药的使用原则，实施分级管理，这样可以有效的控制抗菌药的滥用，有利于规范医师用药行为，整顿医疗不正之风，规范我院医疗行风建设。
抗菌药物分级管理可以促使医生、药师、护师、药品生产商和销售商等专业人士以及广大民众,转变错误的用药观念,切实减少抗菌药物的不合理使用,自觉地抵制抗菌药物的滥用。
参考文献
[关键词] 抗菌药物 合理应用 管理对策
感染性疾病是我国最常见的疾病,也是临床重要的死亡原因之一,故抗菌药物的应用对控制细菌感染与细菌性传染病,降低病死率起着不可估量的作用。我国抗菌药物滥用现象较普遍,据报道我国医院临床用药中抗菌药物使用率高达79%.是发达国家的2倍[1]。抗菌药物的不合理应用在美国占24%―66%,在我国为25%―56%[2]。有文献报道[3],细菌对各种氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药性,且耐药率增长很快,已构成影响临床应用疗效的重要因素。因此如何有效地遏止滥用抗菌药物现象,控制细菌耐药流行趋势,已成为一项艰巨而又现实的任务,已到了刻不容缓的时候。文章就抗菌药物合理应用浅谈我院管理对策。
1.在卫生部的《抗菌药物临床应用指导原则》指导下,成立抗菌药物合理应用管理小组,相互配合,共同促进抗菌药物合理使用。
根据卫生部2004年10月下发的《抗菌药物临床应用指导原则》,我院成立了由院领导、医务部、护理部、药剂科、感染科、检验科等各临床科室主任为成员的抗菌药物管理小组,并依据《原则》及区卫生厅制定的《广西壮族自治区医疗机构抗菌药物合理应用规范》等文件精神,制定了我院《抗菌药物临床应用》指导原则实施细则,并组织实施与监督。
抗菌药物管理小组根据各临床科室特点制定各科室抗菌药物管理目标,任务和要求,并根据实际情况进行调整。管理小组定期到临床科室检查、督促临床医务人员严格执行抗菌药物应用的指导原则和管理制度。同时通过进修、参加学术培训等方式培训、提高医院抗菌药物专家水准,建立抗菌药物专家会诊制度,并组织有临床专家参与的抗菌药物应用专题讨论会,对危重疑难病例用药会诊,对抗菌药物应用进行指导、咨询和监控。
2.制订医院抗菌药物合理应用管理制度。
根据抗菌药物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及药品价格等因素,结合我院实际,将医院常用抗菌药品进行三线分类。抗菌药物分线管理原则依据:非限制使用(一线);经临床长期应用证明安全、有效、对细菌耐药性影响较小,价格相对较低的抗菌药物;限制使用(二线):与非限制使用抗菌药物相比较,该类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等方面存在局限性。特殊使用(三线):不良反应明显,不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物;新上市的抗菌药物,其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少,或并不优于现用药物者;药品价格昂贵。对住院医师、主治医师,副主任医师以上及科主任使用抗菌药物进行权限规定,并对急诊和值班医生特殊情况(如败血症、感染性体克、严重感染等)越级使用抗菌药进行了相关规定。既保证了抗菌药应用的大原则性防止其滥用,又充分体现灵活使用抗菌药,确保临床实际需要。
3.强化病原学检测和药敏试验
据报道[4]某医院55名在传染科住院的患者治疗用抗菌药主要是根据血象改变,体温异常及其他感染体征等来决定。不根据细菌培养选择相应敏感抗菌药,会造成有时选药不当,抗菌药疗效不佳。频繁使用和更换抗菌药易产生细菌耐药性,甚至引起患者体内菌群失调及发生二重感染等严重后果。据文献报道青霉素、氨苄西林等对各种病原菌的总耐药率达90%以上[5]。87名患有呼吸道、中耳炎、牙周炎的患者应用抗菌药,因使用不当,造成体内肠道菌群失调而致腹泻[6]。合理应用抗菌药物的关键在于医院应重视病原微生物检测工作,切实提高病原学诊断水平,完善病原微生物培养、分离、鉴定技术,建立规范的细菌药物敏感试验条件与方法,及时报告细菌药敏试验结果,作为临床医师正确选用抗菌药的重要依据[7]。
4.严把抗菌药采购关,对临床用药进行督导。
按规定我院成立医院药事管理委员会,负责医院药品的招标采购工作。根据细菌耐药和抗菌药物临床查证结果,定期轮换和策略性替换医院抗菌药物,且由药剂科具体落实。每个抗菌药制剂品种每月采购金额不得超过5万元(如有特殊情况需要经院领导批准外),并每个月对用量排前10名的抗菌药物进行监控并分析原因,对存在滥用现象严重或有医药代表从中作梗行为的,经抗菌药物管理小组提议,由药事管理委员会批准对该抗菌药进行限量或停药使用处理。
5.加强管理和督查
抗菌药物管理小组拟订医院抗菌药物应用知识培训制度与培训计划,对全院各级临床医护人员及药剂科、质控科、护理部、感控科等职能部门工作人员进行培训并考核,并组织小组成员定期到病区、病案室、检验科等部门进行督查、考核,对不按照制度执行或执行不到位的科室进行扣分。将检查结果进行汇总分析、讨论,形成报告,反馈给相应科室并报院考核办公室,考核结果纳入医院的质量管理和综合目标考核,与科室和个人挂钩,奖惩分明。同时,我院积极响应政府打击商业贿赂的政策,并制定医院处罚措施,加强对医务人员医德医风、职业道德教育,促使医护人员更加合理、有效的使用抗菌药物。
结果
通过以上对抗菌药物多方面有效管理以及加强对临床医护人员的药品培训,提高对抗菌药物不良反应危害程度认知和树立合理应用意识,并严格根据卫生部制度《原则》使用抗菌药物,我们是有信心和能力做到合理应用抗菌药物的。
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1各国陆续出台生物类似药研发指南
由于生物药研发的深入、治疗用生物制品的更新和“专利悬崖”期催生大量生物类似药和生物类似药候选药物。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药候选药物是指其在氨基酸序列原则上应与参照药相同［7］。各国药品监管机构密切关注药品安全性问题，因此为应对生物类似药研发与申报的管理。近10年来，欧洲药品管理总局(EuropeanMedicinesAgen-cy，EMA)、世界卫生组织(WorldHealthOrganiza-tion，WHO)、美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)和中国食品药品监督管理总局(ChineseFoodandDrugAdministration，CFDA)等机构均陆续颁布了有关生物类似药研发与审批的相关指南与法规。EMA是世界上首个建立生物类似药监管指南的机构，于2005年颁布了《生物类似药监管指南》，该指南首次指出生物类似药不是仿制药。2006年2月EMA又颁布了两个生物类似药研发相关指南，《含生物技术来源蛋白质作为活性成分的生物类似药指南:非临床与临床问题研究》与《含生物技术来源蛋白质作为活性成分的生物类似药指南:质量问题研究》，从而形成了最初的最为完整的生物类似药研发与评价技术系统性指导体系。此后，于2011－2012年期间，EMA陆续对该指南的相关部分进行了补充与完善，使《生物类似药监管指南》已成为目前公认的生物类似药监管的权威指南之一［8－10］。WHO的《生物类似药评估指南》于2006年最初由国际药品监督管理机构大会(ICDRA)所提议建立，并于2009年的WHO生物制品标准化专家委员会第60次会议上正式通过。该指南旨在对全球会员国与各制药企业对生物类似药的研发与审批提供一定的指导性意见与规范。WHO《生物类似药评估指南》与EMA《生物类似药监管指南》对生物类似药的研发与审批流程一致，均为分阶段进行，首先进行工艺研究，其次进行全面的质量研究，最后进行非临床与临床研究。不同之处在于WHO指导原则重点强调了质量上的相似性或可比性，以及临床应用的等效性或非劣效性［11］。鉴于大分子生物制品的特殊性与可能存在的潜在监管风险，FDA在推动生物类似药方面十分慎重，直至2012年2月起至2014年5月陆续颁布了3个指南。其内容与EMA生物类似药指南及FDA之前的药物研发与审批政策基本一致，强调了循序渐进开展药学、临床前药理毒理以及临床研究的原则，以证明其与原研药物的相似性，在审评时，需对所有数据进行综合评估，在保证临床用药安全和有效的前提下，根据循序渐进原则可酌情减少不必要的试验［12］。
2我国生物类似药研发指南更强调生产过程管控
2015版《中华人民共和国药典》三部是生物制品研发和生产质量控制的重要指南。2015版药典编制大纲中指出，新版药典加强对生物制品原辅料和产品安全性、有效性控制，进一步实现对产品质量稳定性和均一性的控制，推动生产工艺优化和先进工艺技术的应用，通过淘汰落后生产工艺和不合理的生产工艺，实现产品的升级换代［13］，首次突出强调生物制品的全过程质量控制。《药品注册管理办法》及《附件三:生物制品注册分类及申报资料项目要求》［13］是生物制剂注册的法规依据。针对国内外药品生产企业在我国开展生物类似药研发的强烈意愿，为促进我国生物制药产业的健康、有序发展，CFDA在2015年3月3日《中国生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》［14］，该原则明确了生物类似药的定义，提出了生物类似药研发和评价的基本原则，对生物类似药的药学、非临床和临床研究及评价的内容提出了具体的要求。该原则与《中国药典》和《药品注册管理办法》的中心思想一致，即关注生物类似药的生产过程控制对药品的影响。生物类似物指导原则的，标志着我国对生物类似药的评价管理工作有了可供遵循的基本原则，为进一步规范此类药物的研发，提高其安全性、有效性和质量控制水平奠定了良好基础。
3生物类似药的生产过程控制对其药学特性的影响
生物类似药多数为蛋白质或多肽及其衍生物，具有相对分子质量大、结构复杂、修饰形式多样等特点，需要借用免疫学、生物分析技术等对其表达量和活性进行测定。生物类似药的生产过程较复杂，生产工艺控制要求较高，每一生产步骤的微小改变均会对终产物的表达量或活性造成影响［11］。《中国生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》中要求对比试验中应遵循一致性原则，即候选药应为工艺确定后生产的产品，若有工艺、规模或产地等发生改变的，应当评估对产品质量的影响，必要时还需要重新进行对比试验研究［7］。笔者对国内4个厂家的一类新药注射用鼠神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)作了分析，不同厂家的说明书显示药物达峰时间最短为0．5h，最长达4．01h，半衰期从2．2h到4．83h不等，存在较大差异，可见生产工艺对生物制品影响显著。生物大分子的特殊性和工艺对生物制品药学特性的影响，可直接影响到药品的临床效果。下面将就生物类似药研发中应该重点关注的生产工艺与质量管控问题对其药学特性的影响逐一分析。
3．1原材料和辅料
生物类似药起初大都是通过动植物组织等提取制备而来的大分子活性物质，这种来源的生物药大都为资源依赖性的。随着生物工程学及其相关技术的迅猛发展，生物药的来源也丰富多样，目前主要来源于模式生物如细菌、酵母、动物细胞或植物细胞的表达产物。相对于动植物源性生物药而言，该种表达系统的下游分离纯化步骤较为简单，其不足之处是高表达量的稳定工程细胞株的建立难度大、成本高，且不同宿主表达系统来源的目标物质也存在着差异，如二硫键的形成、糖基化修饰等［15－17］。由于生物类似药的生产工艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因子或有毒杂质，产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。因此要对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的质量控制，2015版药典新增《生物制品原材料及辅料的质量控制规程》，其中对原材料及辅料均做分级，不同风险级别的原辅料需要满足不同的质量控制要求。生物类似药的来源复杂多样，不同来源的同一物质其活性、免疫原性等存在着较大的差异，且即使是同一公司同一工艺制备的生物类似药，其活性等也可能存在着差异。
3．2分离纯化工艺
各品种规程中均对生物类似物原液纯度有明确要求，因此生物类似物一般具有较为繁杂的分离纯化步骤。分离纯化步骤中的温度、pH、有机溶剂等都会影响目标蛋白的活性。各步骤的先后顺序及过程控制均会对目标蛋白的纯度与活性造成影响。因此，在生物药的分离纯化过程中，所采用的分离纯化条件应尽可能地合理、温和，且应尽量减少操作步骤。原液的蛋白比活性不仅是评价目标蛋白品质的重要方法之一，也是评价分离纯化步骤合理性的重要方法。4个鼠神经生长因子制剂的原液蛋白比活性从5．0×105AU•mg－1到5．7×105AU•mg－1不同，表明不同的分离纯化工艺，对目标蛋白的活性影响不同，因此对工艺流程进行管控和优化不论是对产品安全性还是质量控制都是非常必要的。
3．3病毒灭活
生物类似药均来自于生物活性物质，因而需对其所携带的潜在危害因子，尤其是病毒因子，进行严格控制。不同来源的生物类似药均面临着不同的潜在感染风险。动物源性生物类似药的危害因子主要为动物组织中所携带的一些已知或潜在的人畜共患病原体。细胞表达源性的生物类似药，其潜在感染风险主要来源于表达载体(如病毒基因载体的突变，可能突变为具有感染能力的野生型病毒等)，宿主菌及其培养物质，如动物细胞培养所用的血清，因其是血源性制品，因而具有携带感染源的可能［13］。目前生物类似药所用的病原体去除或灭活技术主要有SD-法(有机溶剂法)、低pH孵育法、巴氏消毒法、高热处理法、膜过滤法等［18－19］。不同的病原体去除或灭活技术对目标物质的活性有不同程度的影响，需根据目标物质的特性、病原体去除或灭活的成本及其适用性等多方面因素综合考虑进行确定。舒泰神(北京)生物制药股份有限公司采用低pH法孵育法对其制剂潜在携带的病原体进行灭活，而其他厂家采用SD法或巴氏消毒法。低pH孵育法不但可以在不引入外源残留物的情况下灭活病原体，还可以在酸性环境里将NGF亚基分开，具有“一个步骤、两个作用”优势。而病原体灭活技术的差别可能是其生物比活性出现差异的原因之一。
3．4质量控制
生物类似药研发的内容主要包括原料药的制备工艺研究、原料药的结构确证研究、剂型的选择和处方工艺的研究、质量控制的方法学研究、稳定性研究、包材的选择研究、质量标准的建立与修订等，质量控制贯穿了整个药学研究过程。2015版药典首次突出强调生物制品的全过程质量控制。其中，包括纯度、活性、pH和无菌等关键指标。《中国生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》对生物学活性和纯度、杂质的对比试验中均要求采用先进的、敏感的方法进行对比试验［7］。生物制品的质量控制方法需在研发过程中进行不断改进、完善，以保证生物制品纯度监测的准确和全面性。起初鼠神经生长因子制剂仅以SDS-PAGE考马斯亮蓝染色法进行纯度测定。2015版药典采用舒泰神(北京)生物制药股份有限公司的准确度更高、灵敏度更好的液相方法(专利号:ZL200510130348．3)作为鼠神经生长因子含量测定的方法之一［20］，提高了神经生长因子的质量控制水平。
4总结与展望
1医院抗菌药物使用的现状
1.1病毒感染使用抗菌药物抗感染现有的抗菌药物对由病毒导致的大多数疾病是无效的，但很多医院医生都使用了抗菌药物。
1.2对原因不明的发热治疗使用抗菌药物大部分医院医师面对发热的病人都使用抗菌药物。
1.3抗菌用药剂量不当或用药时间过长大部分医院在使用抗菌药物时存在用药量过大、剂量不足或用药时间过长的现象。
1.4抗菌药物联用不当大部分医院存在抗菌药物联用率过高或联用不合理的现象。
1.5抗菌治疗依据缺乏必要的病原学检查医院许多住院病人抗菌治疗不能得到微生物实验室检查的支持，而仅依据临床诊断选择使用。常用的方法是联合用药或使用广谱抗菌药物来“覆盖”诊断并不明确的致病菌。药物的选择更多是依据医生的习惯而不是特定的适应症，而且是常规剂量。
1.6各级卫生行政部门和各级各类医疗机构未能高度重视抗菌药物临床应用管理工作在抗菌药物使用管理工作中，卫生行政部门监管相应滞后，未能充分监管各医院之间抗菌药物的使用，而各医院未能充分响应配合上级卫生行政部门的相关规定。
2医院抗菌药物不合理使用的原因
2.1医院医务人员在感染性疾病及抗生素治疗方面未得到充分训练在部分医院，由于主管医生对各种致病菌的好发部位，临床表现，细菌对抗菌药物的敏感度及其耐药性发展情况了解不够，在未获得准确的检验结果时不能做出基本正确的判断和处理。
2.2经验性用药难以选择合适抗生素部分医院特别是基层医院由于知识面窄、病人来源不足，缺乏选择抗菌药物的经验。
2.3微生物学检查结果不能及时获得部分医院由于未能充分开展微生物学检查，需要检查时只能上送检查，同时由于微生物学检查的技术原因，检查结果一般需几天才能获得，导致抗菌药物使用的延误。
2.4惧怕成为诉讼对象在危重患者或患者病情恶化的治疗过程中，医务人员惧怕发生医疗事故成为诉讼对象而采取不求有功，但求无过的“大包围”用药，而“大包围”的抗菌药物治疗必然导致细菌耐药性的发生
3抗菌药物合理使用的必要性
抗菌药物是治疗病菌感染性疾病不可缺少的药物，但由于我国目前对抗菌药物的应用尚无明确的政策规定，各级医院、诊所和各级医务人员均可自由使用抗菌药物，甚至患者本人和家属亦可以从药房或药店自行购买使用。这种广泛任意使用抗菌药物的后果之一，必然是细菌对常用抗菌药物耐药性的不断增加和转移、播散[2]。相关报道[3][4]证明，长期、大量、广泛使用抗菌药物，是细菌耐药性的产生与传播的重要因素之一。故有必要合理的控制使用抗菌药物。
4加强抗菌药物使用管理的对策
针对目前医院抗菌药物使用存在问题及其主要原因，要切实改变现状，提高抗菌药物使用的效果，减少或延缓耐药情况的发生，笔者认为应从以下几个方面入手。
4.1统一部署，加强领导，提高认识
为了加强抗菌药物使用的管理，卫生部2004年了《抗菌药物临床应用指导原则》（以下简称《指导原则》），成立了《抗菌药物临床应用监测专家委员会》和《细菌耐药监测专家委员会》，同时进行了统一部署。各类医疗机构逐步建立抗菌药物临床应用预警机制，严格执行《指导原则》。我院在抗菌药物使用管理过程中，首先加强组织机构建设，成立以分管院长为组长，药剂科主任，医务科长为副组长，以各临床科室、检验科、财务科等部门负责人为成员的抗菌药物使用管理领导小组，学习和贯彻抗菌药物使用管理的相关文件精神，分析通报抗菌药物使用信息，晓以利害关系，达成共识，把全院广大医务人员的思想统一起来，有了思想上的认识，才有改进的动力，在全院范围内营造良好的抗菌药物使用管理氛围。
4.2进行系统培训
我院在全面掌握《指导原则》要求后，加强沟通，共同制订抗菌药物使用管理措施。医院药事管理委员会切实履行指导本院合理用药的工作职能，开展以合理用药为核心的临床药学工作，加强对医务人员抗菌药物合理应用的教育、培训和监督工作。我院在2012年2月，采取培训《指导原则》的形式，重点讲解抗菌药物分类、作用原理、使用基本原则、注意事项、我院抗菌药物使用存在的问题等，从而为临床抗菌药物的使用管理打下坚实的基础。
4.3坚持依法执业，依规行医
医院坚持严格执行《医疗机构管理条例》、《执业医师法》、《处方管理办法》、《指导原则》等法律法规以及卫生行政部门的规章制度，严格规范医务人员的诊疗行为，做到因病施治，合理用药，杜绝开大处方、乱用药、滥用抗菌药物现象的出现。
4.4严格实行抗菌药物分级管理制度
根据当前抗菌药物临床应用的实际情况和国家卫生部的要求，我院实行抗菌药物分级管理制度，将亚胺培南/西司他丁、头孢吡肟等抗菌药物作为“特殊使用”的抗菌药物进行管理，在使用时严格掌握临床应用指征，经抗感染或有关专家会诊同意并签字确认，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方使用。
4.5建立抗菌药物临床应用预警机制
我院高度重视辖区内细菌耐药监测情况，根据《卫生部全国细菌耐药监测报告》的监测结果，结合本地实际情况，逐步建立抗菌药物临床应用预警机制，及时将细菌耐药预警信息通报有关科室，对相关抗菌药物采取轮休等相应干预措施。
总之，合理使用抗菌药物的关键是及时有效地控制感染，而有效控制感染的关键则是恰当地选用针对性较强的抗菌药物。要做到这一点必须有较好的抗生素学、临床微生物学与临床药理学的基础。另外，还需强调的是在明确感染部位、致病菌种类及其对抗菌药物敏感度后，用窄谱抗菌药物可以控制的感染最好不用广谱抗菌药物，单一药物可以治愈的感染最好不联合用药。同时尽量缩短临床用药时间。这些都是控制和减少细菌耐药菌株的产生、发展和传播的手段。
我院在抗菌药物使用管理中，切实加强监督管理，通过不断的提醒和强调，医务人员基本形成自觉遵守“指导原则”的习惯，在每月的质控检查中均未发现较严重的抗菌药物不合理使用现象。
参考文献：
[1] 王怀良，陈凤荣.临床药理学[M].北京人民卫生出版社，2007.175-177
[2] 季红，倪海镜.细菌耐药菌株传播的药物控制[J].中国当代医学，2006，3（7）：6
[3] 王若伦，叶晓光，林红燕等.产生超光谱？-内酰胺酶肺炎克雷伯菌的耐药性动态观察[J].中国临床药学杂志，2003.3：146-149
[4] 卢建雄，李翊锐，张爱利等.老年人下呼吸道感染的细菌耐药性监测[J].中国抗感染化疗杂志，2003.2：111-113
[关键词] 物料 物料平衡 原辅材料 包装材料
一、前言
物料有狭义和广义之说。狭义的物料是指材料或原料，而广义的物料包括与产品生产有关的说有物品，如原材料、辅助产品、半成品等。所谓物料是现代管理中最基本的立足点,即物料管理具有追求成本控制极限的理想性特征。在制药生产企业,物料控制的好坏,直接影响药品的质量安全。有组织计划地运用物料来降低危害和成本使其恰当合理的用料,就成为制药企业的一项重要措施。
二、物料的质量标准
用于药品生产的物料,除了药品原料以外,其他物料没有作为药品来管理,因此生产厂家繁多,物料供应来源广泛,品种规格繁杂。因此物料质量标准的确定就成为一件非常困难的事情。就GMP而言,药品生产所需的物料应符合的标准有: 药品标准、包装材料标准、生物制品规定或其他有关的标准。总之,就是要求采用的物料不得对药品的质量产生不良影响。
在药品生产中,除原料药品标准较为完善外,辅料和包装材料的药用规格标准尚不完善,在生产使用中,应本着安全无毒、性质稳定、不与药品反映、不影响药品质量。需要注意的是,在使用无法定标准的物料时应按规定向有关药品监督部门备案。[1]
三、原辅材料的管理
原料一般是指用来加工的物质。在药品生产中,原料是指药品生产过程中除辅料外使用的所有投入物。辅料是“指生产药品调配处方时所用的赋形剂和附加剂”。在制剂中,辅料不仅赋予药物合适临床用药的一定形式,而且还可以影响药物的稳定性、药物作用的发挥以及药物的质量等。辅料是构成药物制剂必不可少的组成部分,是药品构成的重要部分，为保证药物制剂的质量,在其生产中应将辅料与主药做同样认识和要求,并进行同样的管理。[2]
在制药企业中物料管理是产品管理的主线。在确定物料备料前，采购部门应对市场需求进行预测。
（一）供应商的选择
选定的供应厂商除对其提供的样品进行检验达到标准外，并对厂商进行现场生产、质量管理条件的审查，这种审查均由质管部负责，经审查正式确认后，不得任意变更。药品生产企业规定每年对包装材料的供应厂商进行定期审计并要确认。审计内容包括环境、卫生、管理体系、质量保证和负责体系、报告制度、包装仓贮条件、批号管理、检验手段，是否预检及结果如何。
（二）原辅料的验收
物料进厂后,由仓储部门派人专人按规定进行验收。验收时应注意以下三个问题:
(1)审查书面凭证。如合同、定单、产品合格证等进行逐项审查,确定这些单据的真实性、规范性和所到货物的一致性。
(2)外观目验。照书面凭证从外观上逐项核对所到原辅材料的品名、批号、厂家、商标、包装有无破损、原辅材料有无受到污染等情况,大致判定货物的品质。
(3)填写到货纪录。 根据上述审查和目验的实际情况,纪录下到货原辅材料的一般情况,填写纪录要真实准确,要有验收人员和负责人的签名。
（三）仓储管理
物料在库储存期间,由于经常遇到外界因素的影响出现各种质量变化现象。因此,采取适当的保管、养护措施对物料进行科学有效的管理,以达到药品的质量标准的要求。养护措施包括:①避光措施、②降温措施、③防火措施、④防虫措施、⑤防潮措施。同时我们要经常地和定期地进行在库检查，其时间和方法可分为:1.“三三四”检查2、定期检查3、随机检查。在检查中,要加强对质量不够稳定以及包装容易损坏的查看和检验。
（四）物料平衡的管理
实施GMP 的一个重要目标是减少可能存在的混淆和交叉污染,物料平衡是生产管理中
防止差错、混淆的一项重要措施,加强物料平衡的管理,有利于及时发现物料的误用和非正常流失，确保药品的质量。因此,每批产品在生产过程中各个关键工序都应进行物料平衡的计算，包装材料在使用时也应进行数额平衡的计算以达到防止差错的目的。[3]
四、包装材料的管理
包装用的包装材料在保护药品免受外界因素的影响而变质或外观改变等方面起着决定性作用。
（一）包装材料的概念与分类
所谓药品包装材料是指药品内、外的包装物料,包括标签和使用说明书。按与包装药品的关系程度,可分为三类:(1)内包装材料。(2)外包装材料。(3)印刷性包装材料。
（二）包装材料的管理制度
装材料除采购、验收、检验、入库、储藏等管理除按原辅料管理执行以外,还应注意以下几个问题。
(1) 分类标准
包装材料必须按法定的标准进行生产,其包括国家标准和行业标准,它们由国家药品监督管理局组织制定和修改。没有制定国家标准和行业标准的药品包装材料、容器,由申请产品注册企业制定企业标准。
(2) 注册管理
药品包装材料必须经药品监督管理部门注册并获得“包药材注册书”后方可生产。生产的药品包装材料执行新标准后,药品包装材料生产企业必须向原发证机关重新申请核发证书。
(3) 生产药品包装材料的条件
申请单位必须是经注册的合法企业。企业应该具备生产所注册的产品的合理工艺、有关的洁净厂房、设备、检验仪器、人员管理制度等质量保证的必备条件。
（三）使用药品包装材料企业应该注意的问题
(1) 凡直接接触药品的内包装材料、容器必须无毒,与药品不发生化学反应,不发生组分脱落到药品中,以保证患者安全用药。
(2) 凡直接接触药品的包装材料、容器除抗生素原料药用的周转包装容器外,均不准重复使用。
(3) 订购内包装材料、容器,必须在订购合同中明确包装材料的质量标准和卫生要求。
(4) 对内包装材料的结晶无菌化,要制定测定内包装材料上附着微生物菌数的工作规程。
五、结束语
药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病,有目的的调节人的生理功能,作为一种特殊的商品其质量是是非常重要的,而影响药品质量的因素包括人体、环境、物料、设备。而本文论述了物料对保证药品的质量及对其影响的重要性,更加说明了物料管理及物料的质量在整个药品生产环节的地位。总之:只有做好物料管理与药品质量的紧密联系,用科学的管理手段和严格的管理程序来控制物料管理,才能保证人民群众的身心健康,故而赢得市场来发展和壮大制药企业。
参考文献：
[1]孙鸣笛. 大连辉瑞药品物料控制总结[R].大连:大连民族出版社,2005,5 .
