天然药物牛蒡苷元直接靶向STAT3抑制三阴性乳腺癌的分子对接及分子动力学研究

摘要：目的:探讨牛蒡苷元(arctigenin,Atn)在三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancers,TNBC)中靶向信号转导因子和转录激活因子3(signal transduction factor and transcriptional activation factor 3,STAT3)的分子机制。方法:Western blot法和核质分离实验检测TNBC系中STAT3表达水平及活化情况,Western blot法和实时荧光定量PCR检测TNBC系中STAT3下游分子Cyclin D1和Mcl-1的表达;量子计算研究及分子动力学模拟Atn与STAT3的结合方式及作用模式;氢键结合分析Atn对STAT3与靶基因组DNA之间氢键连接的影响。结果:Atn抑制人TNBC细胞中STAT3(Y705)的活化。Atn与STAT3的SH2结构域中关键残基(Arg688,Pro689,His694和Pro695)直接结合,并且抑制STAT3与靶基因组DNA的结合而抑制STAT3下游基因的表达。Atn能够破坏DNA和STAT3之间的氢键连接。结论:Atn作为STAT3的直接抑制剂,可以抑制人TNBC细胞中STAT3(Y705)的活化,并且通过破坏DNA和STAT3之间的氢键连接来抑制STAT3与靶基因组DNA结合进而抑制STAT3下游靶基因的表达。本研究为Atn作为新型抗肿瘤候选药物及发现和设计有效的STAT3抑制剂提供了研究基础。